肝癌抗血管治疗：为什么能一鸣惊人！
最近，刷屏肝癌医患朋友圈的一则消息就是近期结果更新的GO30140研究，该研究的探索方案是PDL1单抗阿特朱单抗联合抗血管药物贝伐单抗一线治疗晚期初治肝细胞肝癌的数据。最终的有效率高达36%，中位OS为17.1个月。这比目前堪称肝癌一线最佳药物乐伐替尼的数据（ORR 24.1%、OS 13.6个月）更加耀眼，成为目前当之无愧的肝癌一线方案首选。肝癌的治疗也终于从多靶药的低中效但高毒的困局中走出一条新路。而这个方案的成功，还是大有玄机的。今天为大家唠一唠。
PDL1单抗+贝伐单抗的GO30140研究简介
中位随访时间12.4个月，主要终点指标
* 基于RECIST 1.1标准评估的ORR为36%。
* A+T方案整体耐受性良好且毒性可管理，3～4级治疗相关不良反应事件占39%。最常见的不良反应事件：蛋白尿（37%）、食欲减退（35%）和疲劳（28%）。
次要研究终点
* 基于HCC mRECIST评估的ORR为39.4%，
* 中位OS 为17.1 个月（13.8-NE），中位PFS均为7.3个月，中位DOR尚未达到。
* 截至2019年6月14日，IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的DCR均达到了71%，分别有76%和68%的患者处于持续缓解中。此外，基于RECIST 1.1和HCC mRECIST 1.1的评估，分别有12例、16例患者获得完全缓解（CR），CR率分别为12%和15%。
早在今年7月初，FDA授予了T药联合贝伐珠单抗一线治疗HCC的突破性疗法认证。
抗血管药物在肝癌的药物发展
首先PDL1单抗+贝伐单抗这个方案的令人眼前一亮之处就是贝伐单抗的引入。贝伐单抗是一种经典的抗血管的单抗类药物。肝癌与众多其他癌肿一样，需要血管的营养支持。在肝细胞癌中，我们发现存在许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、胎盘生长因子、转化生长因子α 和β 、基本的成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、肝细胞生长因子、血管生成素和白介素4/8。肝细胞癌周围微环境的新生血管丰富。
而针对血管生成的中心通路进行分析，其中血管上皮生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3是其中的关键信号通路。
①VEGFR1负责对单核细胞核巨噬体迁移的正调控
②VEGFR2与血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖、迁移、通透性和生存相关，在血管发生和血管生成中起首要作用！
③VEGFR3与淋巴管的生成有关。
因此抗血管治疗对于肝癌的治疗来说，从理论上是非常可行的。而我们熟识的各类靶向药物索拉菲尼、乐伐替尼、瑞戈非尼以及无数倒下的多靶药的靶点中，无疑都有着VEGFR的身影。
而贝伐单抗作为抗血管的单一性很强的单抗，在肝癌也做过很多的尝试，都是以联合的方式。比如联合FOLFOX方案、联合GP方案、联合厄洛替尼等去治疗晚期晚期肝癌，虽获得一定的进展，但是数据依然不足以称道。贝伐单抗的应用在肝癌的前几年还是十分受限的。
而随着国产药物的兴起，一类高选择竞争性结合VEGFR2受体ATP结合位点的多靶药阿帕替尼出世，为肿瘤患者提供了一类口服的抗血管和抑制肿瘤生成的靶向药物。
阿帕替尼大胆尝试了肝癌的一线和二线治疗，研究均已获得初步结果。
阿帕替尼在肝癌治疗一片进口药物的局面下留下了国产靶药的身影。
而这几年，另一种抗血管的雷莫卢单抗也闷不做声地做出了成绩。它在自己的III期研究中，发现无法单药对所有的肝癌患者有助益，但是在一类特殊的肝癌患者（AFP≥400ng/ml）中有生存获益。为这类预后极其不佳的患者开辟了新路。
至此，抗血管靶药、单抗成为肝癌的必备治疗武器。但似乎无一种药能达到执掌一方的气势，因为有效率都比较堪忧，同时伴有或者毒副反应大，或者使用人群受限等各种劣势。而2015年，免疫悄然来临，在单枪匹马为自己挣得单药二线的治疗地位后，似乎再无建树。也是相当的遗憾。
免疫+抗血管：理论到实践的一次性顺理成章的成功
不过，理论的支撑为这种尬局增添了思路，即抗血管的药物在发挥自身抗肿瘤作用外，也一定程度调整了肿瘤的免疫微环境，比如血管的重塑、正常化，都有助于免疫细胞的侵入并发挥作用，因此从原理上讲，免疫+抗血管这一组合可能会碰撞出不错的火花。由此，各类试验设计相拥而来。开头的阿特朱单抗联合贝伐单抗的GO30140研究是一项标志性成功。除此，相似搭配的药物组合都获得一定的成功。
PDL1单抗avelumab联合阿昔替尼治疗晚期肝癌，有效率31.8%
阿韦鲁单抗（avelumab）是一种pd-L1 IgG1抗体，具有多种肿瘤类型的临床活性；阿昔替尼（axitinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性作用于VEGF受体1/2/3。2019ASCO报道了一项评估阿韦鲁单抗 + 阿昔替尼治疗原发性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究结果。
符合条件的患者证实为晚期/转移性HCC，Child-Pugh分级为A。入组的患者接受阿韦鲁单抗10 mg/kg 静脉推注每2周给药1次 + 阿昔替尼5 mg口服一日2次，直至进展、出现不可接受的毒性或退组。终点包括安全性和客观响应率。
直至截止日期2018年8月1日，共22名患者接受了阿韦鲁单抗和阿昔替尼治疗。根据瀑布图计算，采用RECIST和mRECIST标准，分别在15例（68.2％）和16例（72.7％）患者中观察到肿瘤缩小。按RECIST和mRECIST评估的的客观缓解率（ORR）分别为13.6% (95% CI, 2.9%~34.9%)和31.8% (95% CI, 13.9%~54.9%)。OS数据在数据截止时还不成熟。
安全性上，最常见（＞10%）的3级治疗相关不良事件为高血压（50.0%）和手足综合征（22.7%）。无4/5级TRAE报告。发生率＞10%的免疫相关不良事件（irAE）为甲状腺功能减退（31.8％）和甲状腺功能亢进（13.6％）。无3级以上irAEs报告；无一例患者因TRAE或irAE停止治疗。
在HCC中，阿韦鲁单抗+阿昔替尼的初步安全性是可控的，并且与阿韦鲁单抗和阿昔替尼作为单一治疗用药时的已知安全性一致。该研究证实了该组合在HCC中的抗肿瘤活性。
阿帕替尼联合国产PD-1单抗SHR-1210，疾病控制率93.8%
SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，下面是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。
目前，美国FDA和中国NMPA已经批准由秦叔逵教授与美国哈佛大学附属麻省总医院Andrew Zhu教授联合牵头开展“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，以挑战国际上现有的标准治疗方案。
小福利，目前我司也在开展此实验：
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