从可疑1型糖尿病中寻找单基因糖尿病
编者按：目前一般可将糖尿病分为1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病（T2D）、妊娠期高血糖、特殊类型糖尿病。其中，单基因糖尿病是特殊类型糖尿病中最重要的一种，多在青少年时期发病，易被误诊为T1D。从可疑T1D中寻找单基因糖尿病，对于单基因糖尿病的早期诊治意义重大。在“2020京医论坛——第九届北京老年内分泌峰会”上，南京医科大学第一附属医院杨涛教授从临床特征对糖尿病分型的困惑谈起，解析了免疫病因及胰岛功能对分型的价值和帮助，介绍了遗传基因对分型的需求，并探讨了如何从可疑T1D患者中寻找单基因糖尿病。
杨涛 教授
南京医科大学第一附属医院
细说糖尿病分型
临床特征对分型的困惑
T1D发病率存在较大差异，在不同国家、不同种族人群中发病率参差不齐。与欧美人群相比，亚洲人群的T1D患病率明显更低。统计数据显示，中国T1D发病率约为1.01/10万人年。此外，T1D可发生于任何年龄。但是，随着年龄增高，符合T1D诊断的患者比例会降低。这提示，年龄增高会使T1D确诊难度加大。
现实临床实践中，根据临床特征对糖尿病分型有时无法实现精准分型。以T1D为例，其可分为自身免疫型和特发型两种。因此，对于可疑T1D患者，需要采用胰岛自身抗体、胰岛功能等多种指标进行鉴别诊断。其中，胰岛自身抗体对T1D诊断具有较高的特异性。
免疫病因对分型的帮助
检测胰岛自身抗体了解免疫病因，能为糖尿病的分型提供重要帮助。在东亚地区开展的首个T1D基因组关联研究对1121例中国汉族临床诊断T1D患者行放射免疫配体法检测胰岛自身抗体。结果发现，GADA、ZnT8A、IA-2A阳性率分别为53.7%、40.7%和33.8%。三种抗体均阴性的患者占27.4%，这些病例被进一步纳入单基因糖尿病筛查。
胰岛功能对分型的价值
从T1D的自然病程可见，初诊时解除糖毒性后评估胰岛功能，观察胰岛功能的下降速度，可为糖尿病的分型提供重要价值。保留一定内源性胰岛素分泌能力则被视为单基因糖尿病的筛选标准，但对于临床诊断的T1D患者可能并不可靠。因此，就单基因糖尿病而言，基因检测对于诊断具有重要价值。
遗传基因为分型提供线索
中国T1D-GWAS首次报道了3个新的T1D易感位点（BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275）。对比分析显示，高加索人群和中国人群易感位点存在显著异质性。具体来说，近一半高加索人群中报道的易感位点中与中国人群T1D无关联或者频率较低(MAF<0.05)，这可能是中国T1D发病率较低的原因。本项研究鉴定出的易感位点可以有效预测中国人群T1D发病风险，且遗传风险评分（GRS）与起病时临床特点相关。验证发现预测模型的GRS越高，T1D发病年龄越早、初诊时空腹C肽水平越低。
总的来说，糖尿病的分型需要根据临床诊断（基于发病年龄、起病急缓、病情轻重、代谢指标情况等临床特征）、免疫诊断（评估胰岛自身抗体）、功能诊断（评估胰岛功能及其变化）及基因诊断（高危基因评估或全外测序）来综合判断。
从可疑T1D中寻找单基因糖尿病
单基因糖尿病是胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因突变导致的一种特殊类型糖尿病，约占所有类型糖尿病的1%~5%。中国人群抗体阴性T1D遗传学研究发现，中国人群3种胰岛自身抗体均阴性的糖尿病患者中22.0%为单基因糖尿病。这就意味着，临床诊断的T1D患者中单基因糖尿病的患病率约为6%，远高于欧洲人群的比例（1%）。
此外，本项研究还发现了携带WFS1突变但无Wolfram综合征表型（即无视神经萎缩、神经性耳聋、尿崩症等）的单基因糖尿病。当然，这种糖尿病是否可确定为“WFS1单基因糖尿病”仍需更多数据。
参考文献
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2. Zhu M, Xu K, Chen Y, et al. Identification of Novel T1D Risk Loci and Their Association With Age and Islet Function at Diagnosis in Autoantibody-Positive T1D Individuals: Based on a Two-Stage Genome-Wide Association Study. Diabetes care. 2019; 42: 1414-1421.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）