腺泡肉瘤ASPS治疗的方向思考
建群四年来，集聚了近三百名腺泡状软组织肉瘤患者，还有若干医生们加入，统计归纳了七大规律和九条建议。
详见：
有了规律作指导，实战中，少走了很多弯路，当然进群前误走了弯路仍不在少数。
详见：
仍然有一个现实的问题：腺泡肉瘤没有特效药。
除了早期早发现，手术一切了之（比例很低，因为这罕见癌转移率高达80%以上，即使扩切后十五年，仍然出现胸肺部转移，可见一斑），有远端转移的IV期腺泡肉瘤占绝大多数，其中有少部分比例，对免疫疗法PD1（或与增敏剂联合)非常敏感，实现CR或病灶长期得到控制。
这肉瘤对常规化疗不敏感，手术切完没能了之，有转移，对PD1不响应，有限的几种抗血管类靶向药很快都耐药了，怎么办？
病友们转来文献，请求阅读理解：
“外显子3-8或4-8：ASPSCR1的断裂部分（17q25），以前称为ASPL，是不变的。而且，这也产生了1型和2型融合基因。
其中2型包含TFE3激活域，而1型没有，但这两种转录因子都有TFE3的DNA结合域和相关功能，可以结合ASPSCR1激活域。但是表达的蛋白功能以及与预后的差异尚未描述。1型融合现象可能比2型更普遍，但只有少数病例被报告”
这段话和染色体易位图解，是在说腺泡肉瘤的分子特点，以便病理认定。
腺泡肉瘤ASPS，存在特异性染色体易位：DER（17）t（X; 17）（P11，25）。
这种易位，导致位于Xp11.22的TFE3转录因子，与位于17q25的ASPL基因发生融合，又称ASPSCR1。
存在于染色体X和17之间的特异性易位产生的转录因子，参与靶基因的激活，转录失调是参与肿瘤发病的机制。
易位产生的ASPL - TFE3融合蛋白，作为一个异常的转录因子，也诱导TFE3调节基因转录失控。
ASPS肿瘤中，ASPL - TFE3易位 表达TFE3。
那图解中，1型和2型，都有TFE3的DNA结合域，可以结合ASPSCR1激活域，但2型还有TFE3的激活域。
这一堆专业术语，两句通俗话简单表达：
1、腺泡肉瘤患者的肿瘤细胞，可能异常表达TFE3蛋白，也可能弱表达甚至不表达，但分子特点相同，都有ASPSCR1断裂，错误融合。
2、染色体X和17之间的特异性易位，让XP11.2上的TFE3转录因子 与17q25的ASPL基因融合后，作为一个异常的整体去转录蛋白，它又诱导TFE3调节基因转录失控。
这是腺泡肉瘤得病的机理。
2型的腺泡肉瘤，往往没有平稳期，比较少见。但是一般不区分，TFE3基因 是从外显子4还是3处断裂，实战中，没有病友做这种检查。
基因检测，在腺泡肉瘤群里，实战中比例极低，不象2群（其它各种肉瘤），463人的群里，收到二百多份基因检测报告。有的甚至 不但做了外显子全基因检测，而且还做RNA的融合基因检索。
还有一种特殊的肾癌，叫TFE3基因相关肾癌，也有TFE3-ASPSCR1融合，原发在肾上。
与腺泡肉瘤，做分子检测时，几乎无法区分（分子探针特殊性操作，还是能区分），除了原发病灶在肾上。
图中的上半部就是TFE3肾癌，下半部是腺泡肉瘤。
虽然都是ASPL-TFE3基因错误融合，但一个是平衡易位，一个是不平衡易位，有差别。
所以，病理报告中，有TFE3蛋白表达阳性的，不一定就是腺泡肉瘤。分子检测报告中，有TFE3-ASPL融合的肿瘤，也不一定就是腺泡肉瘤。
这些研究文献资料表明：ASPSCR1-TFE3融合，在不同肿瘤中阳性类型表现不同。
顺着这思路，罕见瘤，腺泡肉瘤，若有人愿意研究，思路就有了：
1、ASPL-TFE3基因错误融合，是腺泡肉瘤（还有TFE3肾癌等）的发病机制。
所以，但凡能破坏掉这个融合或靶蛋白通路的药物，就有机会成为特效药。
在哺乳动物身上，雷帕霉素的文献报道，有可能扰乱这蛋白通路。
雷帕霉素 的化学分子式结构，值得仔细去研究，改良后，有治疗腺泡肉瘤的潜力。
2、ASPL-TFE3发生错误融合，整体去转录异常蛋白，化疗无效，说明非特异性细胞毒性药物是一条走不通的路，需要去寻找针对失调靶点的药物。
已经研究清楚，腺泡肉瘤肿瘤中，C-Met受体和下游效应器，比如AKT和ERK都被激活了。
MET基因，编码c-MET受体，是ASPL-TFE3融合基因的转录靶点，TFE3上调c-Met的表达。
c-Met受体和再下游信号的激活，能促进血管生成，这是腺泡肉瘤生长的重要条件之一。
腺泡肉瘤，几乎百分百地伴着毛细血管增生。肿瘤长在肢腿里，皮肤表面都看得见毛细血管，一大片一大片的。
腺泡肉瘤患者，不做基因检测，也能知道，激酶抑制剂 c-Met 的RNA或蛋白质抑制剂，必定能有效控制腺泡肉瘤的进展。
Met抑制剂，日本的Tivantinib，二年前，二线治疗肝癌，临床试验失败，但并不代表MET不是可用药的靶点，只是这些激酶抑制剂，往往不能单用，很快耐药，肿瘤细胞旁路绕过去了，需要与抗血管类靶向药联用。
肝癌上失败，腺泡肉瘤就没兴趣试验？还有，肺癌的MET突变的抑制剂，对腺泡的肺转移结节，有效吗？
3、回顾2017年前，PD1单抗热潮前的腺泡肉瘤治疗研究：
第一，Azizi等观察到控制血管新生的相关基因在ASPS中的高表达（VEGF），利用模型证实了贝伐单抗和拓扑替康联用，能够使肿瘤的生长速度降低70%，证明了应用抗血管新生药物治疗ASPS的可行性。
贝伐单抗：一种人化的抗VEGF单克隆抗体
拓扑替康：一种具有抗血管形成特性的拓扑异构酶1抑制剂
第二，大规模的II期临床试验，口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶强效抑制剂西地尼布，能够阻碍新生血管的形成，从而使腺泡肉瘤的肿瘤显著缩小，西地尼布有显著活性和安全性。可惜中国仍没有引进这药。
第三，Pennacchioli团队通过对ASPS中酪氨酸激酶相关的上游通路和下游通路的研究，提出抗血管新生制剂—舒尼替尼、曲贝替定、塞来昔布等，应用于腺泡肉瘤靶向治疗的理论基础。
第四、美国FDA批准的帕唑帕尼，用于有转移的晚期软组织肉瘤，其中包含了腺泡状软组织肉瘤，但只有约9%的患者能达到肿瘤明显缩小的效果。国内的安罗替尼和阿帕替尼等抗血管新生类靶向药，腺泡肉瘤中运用很广泛。
第五、与ASPS中ASPL-TFE3融合基因相关的哺乳动物类 雷帕霉素 靶蛋白通路的研究有报道，实验室证实雷帕霉素治疗ASPS的有效性。
第六、中国实战中，美欧文献中，大剂量干扰素α，IFN-α，对ASPS有一定疗效。
第七、证据表明，大剂量胰岛素可能诱使对化疗无应答的肺转移ASPS产生较好的反应。