5+分的分子分型新思路

Clinicopathological and molecular characterisation of “multiple classifier” endometrial carcinomas“多分类”子宫内膜癌的临床病理和分子特征

一、研究背景

在过去的十年中，研究人员在子宫内膜癌（EC）领域取得了许多进步，其中影响最大的就是基于TCGA提出的分子分类。将EC分为四个分子亚类——POLE /超突变（POLE），微卫星不稳定性高/超突变（MSI），体细胞拷贝数变化高/浆状（SCNA-high）和体细胞拷贝数变化低（SCNA-low）——发现具有显著不同的预后，因此推测可能具有潜在的临床意义。

二、研究流程

三、结果解读

1、多分类EC的鉴别及临床病理特征

图1.样品分析流程图

作者选用的队列中包含3518个肿瘤，其中3353个被分类为单分子亚型。而剩下的167个肿瘤中，有30个被归类为MMRd-POLEmut EC（DNA错配修复缺陷以及p53异常），还有138个为 p53 异常（p53 IHC 突变或TP53突变）的临时多分类EC。针对这138例，作者根据严格的质量控制以及中央病理检查又排除了35个EC，具体的原因如下：（i）p53免疫染色（p53 IHC）显示出有部分突变型变为野生型（n = 27，最初使用组织微阵列评估为21）；（ii）非致病性POLE改变（n = 3）；（iii）在IHC审查中缺乏MMRd证据（n = 1）。最后仅剩下107个肿瘤符合纳入标准，可以用于后续分析，详细分析流程可以参见图1。

表1.多分类EC p53异常的临床病理特征

作者分析了符合标准的107例肿瘤，表1显示了这些患者的临床病理特征，发现有64个肿瘤同时具有MMRd / MSI和异常的p53（MMRd-p53abn）。然后对基于MMR蛋白表达的40例进行分类，作者发现有很多的EC（n = 25，62.5％）表现为MSH6 +/- MSH2缺失或单个PMS2缺失。

2、三种多分类EC与其对应的单分类EC比较
1）MMRd-p53abn EC 与 p53abn EC、MMRd EC

图2.MMRd-p53abn EC免疫组化及其分子特征

  • 作者利用p53 IHC对64例MMRd-p53abn肿瘤中的28例进行了集中评估，然后发现， 9例显示出p53过表达，1例与已证实的致病性TP53突变结合后呈现不确定的染色模式，还有18例在明确的区域中显示出p53核过表达（> 75％的肿瘤核）。（如图2）
  • 作者根据来自TCGA的测序数据，将MMRd-p53abn EC与p53abn EC、MMRd EC进行比较。初步分析结果显示，与单分类p53abn EC相比，MMRd-p53abn EC中多个TP53突变的发生率更高（p <0.001）。为了进一步定义MMRd-p53abn EC的分子特征，作者又对TCGA EC进行了层次聚类分析，结果发现MMRd-p53abn EC大多与单分类MMRd EC聚在一起（通常为SCNA低）（图2C）

2）POLEmut-p53abn EC 与 p53abn EC、POLEmut EC

图3.POLEmut-p53abn EC免疫组化及其分子特征

  • 同上，作者利用p53 IHC对15例肿瘤进行集中评估，发现六例显示出p53弥漫过表达，一例显示p53表达完全丧失，一例显示不确定的p53染色但TP53已被证实突变。（图3）
  • 作者利用TCGA EC队列比较了POLEmut-p53abnEC与POLEmut EC、p53abn EC。结果显示：八个POLEmut-p53abn EC至少有一个TP53（可能）致病性突变，剩下的五个至少有一个VUS。通过三核苷酸环境进一步分析TP53突变，发现TCT> TAT改变在POLEmut-p53abn EC中不常见（4.2％），在p53abn EC中不存在（0/116 , p ＝ 0.31）。然而，与p53abn EC相比，TCG> TTG替代（在POLEmut EC中也大量富集）占POLEmut-p53abn TP53变体的6/24（25％, p≤0.001）。作者接着通过SNV和SCNA比例对EC进行层次聚类发现，在13个POLEmut-p53abn EC中有12个与POLEmut EC聚类，而仅有一个与p53abn EC聚类（p≤0.001）（ 图3C）。

3）MMRd- POLEmut-p53abn EC 与 p53abn EC、MMRd EC、POLEmut EC

图S3.TCGA中MMRd-POLEmut-p53abn EC、MMRd EC、POLEmut EC和p53abn EC的层次聚类热图

  • 作者对11例符合条件的肿瘤进行了形态学检查，发现这些肿瘤中存在大量的淋巴样浸润。在MMRd-POLEmut-p53abn EC的4/11中，作者重新评估MMR 和p53 IHC，结果这四个都显示了亚克隆p53abn表达，其中两个还显示了MLH1的亚克隆缺失，同时伴有PMS2表达的缺失。

  • 作者进一步分析了TCGA中提供的七例 MMRd-POLEmut-p53abn EC，发现5例肿瘤具有TP53（可能）致病性突变，2例具有VUS。基于SNV和SCNA比例的层次聚类（图S3）的结果显示，5例是单分类POLEmut EC聚类，两例是单分类MMRd EC聚类，而无单分类p53abn EC聚类。值得注意的是，与单分类MMRd EC聚在一起的两个EC分别具有V411L和L424I POLE变体，具有低C> A取代和高indels 和致病性TP53突变。

3、多分类EC和单分类EC的临床结果

图S4.MMRd-p53abn和POLEmut-p53abn ECs的总生存期和无复发生存期

图4.多分类EC与单分类p53abn EC生存分析

最后，作者研究了受试者中MMRd-p53abn EC 和 POLEmut–p53abn EC的结果，发现44例MMRd-p53abn EC可用于生存分析。5年无复发生存期（RFS）和5年总生存期（OS）的患者占比分别为83.4％和82％。KM生存分析结果显示，这些EC与5年RFS（90.9％）和5年OS（95.2%）预后良好有关。（图S4）

接着作者使用了先前描述的187个单分类p53abn EC队列与MMRd-p53abn EC（31，70.5％）和POLEmut-p53abn EC （19，82.6％）相比进一步分析多分类EC的临床结果。由于阶段分布存在差异，所以作者仅分析了I期的EC。结果显示，I期单分类p53abn EC的患者的5年RFS为70.8％，而I期MMRd-p53abn EC的患者的RFS为92.2％（p = 0.024），I期患者 I POLEmut-p53abn EC的RFS为94.1％（p = 0.050）（图4）。

小结

本研究首次将三种多分类EC（MMRd-p53abn EC、POLEmut-p53abn EC、MMRd- POLEmut-p53abn EC）拆分，并与其对应的单分类EC进行比较。尽管研究的病例数有限，但是MMRd-p53abn EC和POLEmut-p53abn EC的临床结果与单分类器p53abn EC的预期结果显著不同。但是这并不妨碍该研究未来可能为临床医生和患者提供有价值的信息，并提供指导管理。

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