血流感染时，在万古霉素前先用β内酰胺类可改善患者生存预后
PMID: 34606585
DOI: 10.1093/cid/ciab865
来自美国Johns Hopkins儿科的Joe Amoah等人开展了一项多中心观察性研究发现对于可疑血流感染的危重症患者，万古霉素前先用β内酰胺类可降低患者早期病死率，结果发表在2021年10月的Clin Infect Dis上。
研究背景
血流感染（BSI）是临床常见的致死性疾病，及时启动抗感染治疗可改善患者预后。尽管临床一直重视经验使用抗生素的种类选择和用药时机，但对疑诊BSI时抗生素的用药顺序仍关注较少。
𝛃内酰胺类抗生素（如头孢他定、哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南）通常用于疑似BSI的危重患者，该类药物大多广谱，可覆盖临床大多数G¯菌及常见的G⁺菌，如化脓链球菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）；但不能覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），需加用万古霉素。即便在MRSA感染率较高的地区，𝛃内酰胺类抗生素（如头孢吡肟）相比万古霉素更能覆盖BSI的病原体。
G¯菌所致的BSI相比G⁺菌，早期病死率更高，这可能和内毒素诱导的炎症反应和某些宿主因素（如免疫功能低下）更容易感染G¯菌BSI相关。此外，𝛃内酰胺类抗生素可快速输注（15min-30min）甚至推注，但万古霉素的标准输注时间需超过60min。因顾虑万古霉素输注反应因此会延长输注时间，如果其他静脉通路应需要使用液体复苏、血管活性药物或其他药物时，可能会进一步延迟𝛃内酰胺类抗生素的给药时间从而导致G¯菌的覆盖不足。本研究的目的是确定在万古霉素前首剂抗生素选用广谱𝛃内酰胺类抗生素是否改善BSI患者7天住院病死率。
研究方法
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研究对象
回顾性观察性研究，2016/07至2020/06，在巴尔的摩-哥伦比亚地区John Hopkins医疗系统内的5家医院中≥13岁细菌性BSI患者
根据第一剂抗生素的使用情况（护理对药物条形码进行扫码时间）分为2组，暴露组：万古霉素用药前的𝛃内酰胺类抗生素（包括广谱青霉素、头孢菌素、单内酰胺类或碳青霉烯类），非暴露组：在𝛃内酰胺类抗生素前使用万古霉素。主要结局为血培养报阳后7天病死率（从第一个血培养报阳算起7天内）
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入排标准
纳入标准：
临床医生通常在血培养病原学结果前经验使用抗生素，为了提高研究普遍性，纳入了所有细菌的BSI，包括混合菌感染的BSI，无论其是否对经验性治疗敏感。
排除标准：
1）血培养报阳6h内未完成至少一剂𝛃内酰胺类抗生素或万古霉素给药者
2）同时使用抗G¯菌抗生素和万古霉素者
3）血培养时已使用抗生素者
4）血培养考虑污染者（如凝固酶阴性葡萄球菌、白喉和棒状杆菌），该类病原体不太能引起患者短期内死亡
5）血培养检出非细菌性病原学
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数据收集
1） 人口学资料；
2） 既往史（Charlson合并症指数、严重免疫抑制）
3） 血培养时疾病严重程度（Pitt菌血症评分，包括体温异常、低血压、机械通气、心跳骤停、意识状况）、入ICU首日的血培养、血乳酸最高值和外周血白细胞计数最高值
4） 微生物种属鉴定情况及药敏（药敏结果参考CLSI）
5） 抗生素用药情况：输注次数、治疗前24h内经验抗生素使用情况（由2位医生裁决）、两种抗G¯菌抗生素的联合（如𝛃内酰胺类联合氨基糖苷类，无论其是否对病原体敏感）
6） 7天内的生命体征
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严重免疫功能低下
1） 既往12个月内接受过干细胞移植或正在治疗以植物抗宿主病；
2） 既往6个月内接受过肿瘤化疗
3） 实体器官移植者
4） HIV感染，CD4⁺细胞计数<200/mm³
5） 送检血培养时或送检7天内中性粒细胞绝对值<500/mm³
6） 接受剂量相当于泼尼松10mg/d的皮质类固醇激素≥14天或其他免疫抑制剂治疗（如钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、细胞免疫抑制剂、单克隆抗体或霉酚酸酯）。
结果
整体队列
2016/07-2020/6期间共有5514例13岁或以上的细菌性BSI患者，其中3376例符合纳入标准，常见的排除原因：同时输注𝛃内酰胺类和万古霉素（1282例，59.9%）、单用𝛃内酰胺类或万古霉素（412例，19.3%）。在3376例符合标准的患者中有2685例（79.5%）首剂使用𝛃内酰胺类，691例（20.5%）首剂使用万古霉素；2709例（80.2%）在急诊科，421例（12.5%）在普通病房内，246例（7.3%）在ICU内进行了首次血培养检查。最常使用的𝛃内酰胺类包括哌拉西林/他唑巴坦（1620例，47.95）、头孢吡肟（1418例，42.0%）和美罗培南（169例，5%）。
病原学结果
血培养阳性率超过1%的病原体列于表1。最常见的3种细菌为金黄色葡萄球菌（1239例，22.5%）、大肠杆菌（1148例，20.8%）和肺炎克雷伯杆菌（764例，13.9%）。606例（11%）混合菌BSI（定义为在第1-7天内血培养鉴定出来的细菌超过1种）。标1显示在感染后48h、第7天及第30天感染不同病原体患者的病死率。血培养送检后7天内病死率最高的为鲍曼不动杆菌（16.3%）、铜绿假单胞菌（12.1%）和化脓性链球菌（12.1%）。
表1. 5514例BSI患者常见不同病原体感染患者的病死率
基线特征
暴露组和非暴露组BSI患者的基线特征见表2.。整个队列中存在一些显著的基线差异。暴露组患者Pitt菌血症评分较低（2分[IQR1-3] vs 2分[IQR1-4]）、乳酸水平更高（2.5mmol/L [IQR1.6-4.3] vs 2.4mmol/L [IQR1.5-4.5]）、Charlson合并症评分更低（6分[IQR3-10] vs 7分[IQR3-10]）。在使用IPTW（逆处理概率加权法）倾向评分分析得出的新队列中这些差异没有持续存在，并且两组患者在所有协变量上均相似，标准化均差<0.10（见图1.）IPTW队列中，两组患者中约有41%患者在血培养送检时或送检后24h内转入ICU。
表2. 3376例13岁以上血流感染患者的临床特征
图1. 13岁以上BSI初始接受𝛃内酰胺类抗生素治疗患者，逆概率加权处理队列倾向评分意向评分前后各类临床指标的标准差对比
抗生素使用顺序对病死率的影响
共有260例（7.7%）符合入组标准，其中𝛃内酰胺类组7天内病死患者有186例（6.9%），万古霉素组有74例（10.7%），p=0.001。用新的IPTW队列算7天内病死率的OR值，为了避免过于保守，使用了双重稳健分析（结合针对结局的回归模型和针对处理的倾向性评分模型，从而得到一个具有双重稳健性的效应评估量），该分析考虑了最初包含在倾向评分中的所有变量，以推倒出7天病死率调整后OR。
在万古霉素前先用𝛃内酰胺类可改善7天病死率，OR=0.68（95%CI为0.50-0.92），见表3.。在调整后模型中优先使用𝛃内酰胺类的优势仍持续存在（aOR=0.48，95%CI为0.22-0.69）。用相同的方法分析血培养送检48h内患者病死率仍得到相同的结果（aOR=0.45，95%CI为0.24-0.83）。7天内病死率相关的独立危险因素包括1）Pitt菌血症评分增加1分（aOR1.26，95%CI 1.17-1.37）；2）乳酸水平增加1mmol/L（aOR1.28，95%CI 1.23-1.34）。
表3 . 基于逆概率加权处理队列倾向评分后，376例13岁以上BSI患者7天病死率单因素及多因素分析
524例MRSA感染的BSI患者中，有380例（72.5%）先使用𝛃内酰胺类抗生素，144例（27.55）先使用万古霉素（p=0.12）。在MRSA BSI亚组中，万古霉素前用𝛃内酰胺类者7天病死率aOR0.93（95%CI 0.33-2.63）。对于MRSA的BSI使用𝛃内酰胺类不能改善病死率，但优先使用万古霉素也不能改善，该结果提示对于病原学结果不明且高度怀疑BSI者应优先给予𝛃内酰胺类抗生素。
讨论
该项纳入5家医院3376例BSI患者的研究发现血培养采样后第一剂抗生素选用𝛃内酰胺类而非万古霉素时，7天病死率可下降52%。SENTRY抗菌监测项目数据表明每年约有13245例BSI，根据本研究的结果推断优先使用𝛃内酰胺类抗生素可每年挽救737例患者生命，意味着只需要作出相对简单的改变就可对临床结果产生重大的影响。
研究假设期期间，作者认为优先使用𝛃内酰胺类抗生素可改善BSI患者预后，考虑主要原因有3个：1）BSI细菌病原体对广谱𝛃内酰胺类抗生素大多敏感；2）G¯在第一剂抗生素治疗后会释放大量内毒素，内毒素的释放引起严重的细胞因子风暴的风险更高，当细菌负荷高的情况下没有及时抗感染会引起不良预后；3）相比免疫功能正常者，严重免疫功能低下患者尤其是重度中性粒细胞减少者感染G¯菌的可能性高于MRSA所致的菌血症，其病死率更高。
对于败血症患者，广谱𝛃内酰胺类抗生素病原菌的覆盖谱较万古霉素更广。在SENTRY抗生素监测项目20年的数据看来，头孢吡肟可覆盖多数G¯菌，对链球菌和MSSA也具有活性。而万古霉素对病原体的覆盖率只有约30%，其中包括不太可能和病死率独立相关的粪肠球菌和表皮葡萄球菌等病原体，这些病原体大多叶不会引起患者早期死亡。自2005年以来，美国MRSA BSI的发病率有所下降，这可能跟院内医疗器械相关感染减少相关。而且研究发现BSI病原体中G⁺菌占比44%，但MRSA所致的BSI不到10%。
其次，G¯菌在抗感染过程中会出现内毒素的大量释放，在大肠杆菌败血症的大鼠模型中，抗生素治疗后大鼠血浆内毒素浓度增加了20倍；而且细菌内毒素的释放可导致促炎级联反应，进而导致代谢性酸中毒、急性低血压和其他严重的临床疾病。理论上讲，抗感染治疗的延迟又会增加细菌负荷增加，上述的内毒素效应可能会更加突出，这也提示临床早期有效抗感染的重要性。
G¯菌所致的早期死亡患者中有部分易感人群容易发生G¯菌感染的BSI。严重粒细胞减少患者在抗感染时自身免疫功能有限，如血液系统肿瘤患或骨髓移植患者，BSI可迅速进展、危及生命，因此通常预防性应用氟奎诺酮类药物来降低该风险。过去20年间，严重粒细胞减少患者感染G¯菌更常见，此外，严重免疫功能低下者感染G⁺菌时，大多数一些凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌，这两类病原体病死率较低。
本研究的局限性
1）研究终点：选择7天内病死率，考虑短期内病死可能归因位抗生素的初始选择，而30天/90天病死率和第一剂抗生素的选择相关性较低；当然还有其他可能影响早期病死率的因素，如液体管理不善、感染源未控制、未能根据细菌药敏结果制定抗感染方案；本研究评估了48h内病死率时结果仍类似，支持优先考虑𝛃内酰胺类抗生素可降低早期病死率
2）回顾性研究，无法解释作出优先使用𝛃内酰胺类抗生素或万古霉素决定时的所有影响因素，试图通过倾向评分的IPTW排除一些患者，保证在两组患者的人口学特征、既往医疗病史、菌血症时疾病严重程度、有效抗生素的使用上基本一致。因此本研究结果仍可推广到BSI人群中，但不排除其他影响首剂抗生素选择和病死率之间关系的因素。
3）血培养采集前在其他医疗机构的抗生素使用情况不详，这会引起抗生素使用顺序和预后关系的偏差，但5家医院中只有约5%患者时外院转诊的，因此对整体结果不会产生大的影响。
研究结论
本研究表明对于怀疑BSI的危重症患者，如果两种抗生素均有使用指征且不能同时给药时，可优先使用𝛃内酰胺类抗生素。未来需要纳入更多区域、更多中心的队列赖进一步探讨影响抗生素使用顺序的实施时的因素。
叶相如
华山医院神经重症医生，博士在读，目前从事神经重症、气道管理、感染方向的临床及科研工作。