前景可期！我国干细胞治疗肺部疾病临床转化取得新进展
本文首发自博雅干细胞
作者：同济大学 Dr.WANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近年来，我国在干细胞治疗肺部疾病领域取得了很大的进展。近日，根据国家药品监督管理局药品审评中心官网公布的消息，国内肺干细胞新药临床试验申请已获得临床默示许可，用于治疗早、中期特发性肺纤维化。十分振奋人心。
尚未有特效药的“类肿瘤疾病”
肺纤维化是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，早期难以诊断。这是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变现象，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致的异常结构（疤痕形成）。
通常患者的肺功能呈现缓慢、逐步、可预见地下降趋势，病人在活动时呼吸困难，并且逐渐加重，常伴有干咳现象。肺功能的快速下降会降低患者生活质量，如果不进行干预，最终会导致死亡，是相当致命的一种疾病。近年来，肺纤维化发病率和患病率呈现逐年上升趋势，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。
针对肺纤维化的治疗目前并没有特效的治疗方法，主要是以糖皮质激素为主的免疫治疗、抗炎、免疫抑制、抗纤维化、抗氧化等手段，但治疗效果有限，因此仍急需开发治疗肺纤维化的新手段。
干细胞治疗特发性肺纤维化临床结果喜人
近年来，治疗特发性肺纤维化的干细胞临床研究陆续开展，并且相继有临床研究结果输出。
2018年，国内就有研究报道了干细胞治疗放射性肺纤维化的结果。入组病人8例，通过支气管镜对肺纤维化病灶部位灌洗并单次注入间充质干细胞。8位患者均能够耐受间充质干细胞治疗，随访观察无严重不良反应发生。6例患者自述气促、咳嗽等症状有所好转，CT显示肺密度下降，说明间充质干细胞治疗安全性和耐受性良好；能够减轻患者的临床症状，降低肺纤维化密度。
2019年，《干细胞转化医学》（STEM CELLS Translational Medicine）杂志报道了首次在人体内高剂量干细胞治疗特发性肺纤维化伴肺功能快速下降的临床研究结果[1]。该研究共招募20名受试者，随机分为两组，治疗组每3个月进行2次静脉回输间充质干细胞，每次剂量为2*10^8细胞。肺功能指标的分析显示，间充质干细胞有效地遏制特发性肺纤维化的快速进展，具有一定的治疗效果。安全性评估未发现治疗相关的显著不良反应事件，说明高剂量累积性间充质干细胞移植治疗是安全的
间充质干细胞治疗肺纤维化的机制
间充质干细胞是干细胞家族的重要成员，成为了治疗特发性肺纤维化的最具有前景的干细胞种类之一。
间充质干细胞来源于早期的中胚层和外胚层，最初在骨髓中发现，具有多向分化潜能、造血支持和促进造血干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点。
大量研究证实，间充质干细胞具有强大的抗炎和免疫调节功能，通过抑制肺部浸润的免疫细胞减轻急慢性肺损伤，并降低炎性因子分泌，同时通过分泌肝细胞生长因子，促进肺损伤中的肺泡上皮细胞的修复，进一步降低肺部纤维化水平。
通过旁分泌作用减轻肺纤维化：2017年《干细胞转化医学》（Stem Cell Translational Medicine）杂志上的研究显示，间充质干细胞通过肺细胞生长因子的旁分泌作用减轻博莱霉素诱导的肺纤维化。间充质干细胞基于细胞的抗炎、抗纤维化、抗凋亡和再生特性，被广泛认为是治疗肺纤维化的药物。最近，有报道称在肺纤维化动物模型和患者的支气管肺泡灌洗液中，间充质干细胞水平升高。在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠中，移植预处理的间充质干细胞显著改善肺呼吸功能，并下调肺组织中炎症因子和纤维化因子的表达，组织病理学检查显示肺纤维化明显改善[2]。
通过抑制凋亡降低肺炎症反应：科学研究还发现，移植的间充质干细胞可通过抑制肺部凋亡过程，显著降低肺炎症反应，还可以通过抑制线粒体凋亡相关蛋白的表达，从而抑制肺纤维化过程。研究数据表明，间充质干细胞可能对肺纤维化有有益的作用，它代表一种新的治疗肺纤维化的方式，将进一步揭示间充质干细胞的治疗潜力[3]。
抑制肺纤维化过程：还有学者探讨了间充质干细胞移植在博莱霉素暴露后肺纤维化动物模型中的疗效。研究结果表明，间充质干细胞可明显抑制肺纤维化过程，为肺纤维化的治疗提供了一种新的治疗方式[4]。
展望
如今，得益于生物医学技术的发展，间充质干细胞移植在治疗肺纤维化的临床研究中，已经被广泛应用。研究结果显示病人耐受性很好，而且有效遏制肺纤维化引起的肺功能快速退化，说明间充质干细胞对肺纤维化具有相当的治疗效果。相信随着突破性治疗成果的不断输出，干细胞治疗的应用前景将变得更加广阔。
参考文献：
1.First‐in‐human high‐cumulative‐dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. STEM CELLS Translational Medicine
2.Lan YW, Theng SM, Huang TT, Choo KB, Chen CM, Kuo HP, Chong KY: Oncostatin M-Preconditioned Mesenchymal Stem Cells Alleviate Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis Through Paracrine Effects of the Hepatocyte Growth Factor. Stem Cells Transl Med 2017, 6(3):1006-1017.
3.Chen S, Cui G, Peng C, Lavin MF, Sun X, Zhang E, Yang Y, Guan Y, Du Z, Shao H: Transplantation of adipose-derived mesenchymal stem cells attenuates pulmonary fibrosis of silicosis via anti-inflammatory and anti-apoptosis effects in rats. Stem Cell Res Ther 2018, 9(1):110.
4.Zhang E, Yang Y, Zhang J, Ding G, Chen S, Peng C, Lavin MF, Yeo AJ, Du Z, Shao H: Efficacy of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in animal models of pulmonary fibrosis after exposure to bleomycin: A meta-analysis. Exp Ther Med 2019, 17(3):2247-2255.
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