结核病预防性治疗
赖静文
广州市番禺区慢性病防治站
结核潜伏感染(LTBI)的定义
结核潜伏感染(Latent tuberculosis infection， LTBl):
是指机体由于结核分枝杆菌(MTB)抗原刺激的持续免疫应答的一种状态，没有活动性结核的临床表现的证据。
LTBI的特点
没有结核病相关的症状和体征，没有传染性
LTBI的诊断没有金标准试验(There is no gold standard methodfor diagnosing LTBl)，没有结核分枝杆菌病原学、病理学、影像学等活动性结核检查的证据。
通过检测人体结核相关的免疫应答状态确定是否为LTBI
结核潜伏感染与结核病的区别
结核菌潜伏感染流行病学研究
LTBI检验没有“金标准”，全球负担尚不确定。据估计，全球约四分之一的人口感染了结核分枝杆菌，估算感染人数17亿。
据估算，全球近1/3的人感染了MTB,感染人数约20亿.据估算我国LTBI人数逾2亿。研究表明，LTBI者中将有5%-10%在一生中发生结核病,在结核病高危人群中发病率更高,尤其是在≤5岁的确诊结核病患者的儿童家庭密切接触人群中,2年内发病率高达19%。如果并发HIV感染，则结核病年发病率达到5%-10%。
结核潜伏感染(LTBI)现状
2018年“第73届联合国大会防治结核病问题高级别会议”提出，2018-2022年全球要3000万LTBI高危人群的抗结核预防性治疗，而截止到2020年!全球完成预防性治疗人数为800万,仅占目标任务的27%。加强LTBI者的主动发现，对结核病患者密切接触者进行筛查，对新近感染和免疫力低下LTBI人群给予预防性治疗，是降低LTBI者发病的重要措施。
LTBI与结核病发病、死亡负担
我国LTBI调查与研究现状
国内相关研究
LTBI检测方法-TST
结核菌素皮肤试验(TST)
TST是基于IV型迟发性变态反应的一种皮肤试验。常用的纯蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)，是用结核分枝杆菌(或卡介苗菌)经培养、杀菌、过滤去除菌体后纯化成的纯蛋白衍生物。
TST采用皮内注射，经48-72小时在注射局部产生红肿硬结，根据硬结的大小判断否有为结核潜伏感染。
TST的特点:操作简单、不需要特殊设备和实验室操作，是临床上广泛使用的辅助诊断的免疫学方法，WHO发布的LTBI的筛查指南和儿童结核潜伏感染筛查和预防性治疗指南推荐技术。
TST应用
我国1979-2000年四次全国结核病流行病学调查都采用PPD作为全人群和儿童结核感染筛查
密切接触者筛查
在肺结核诊断标准中作为菌阴肺结核的辅助诊断
不足
PPD有200多种抗原成分与卡介苗(BCG)和非结核分枝杆菌(NTM)的抗原成分相同，容易发生交叉反应
试验结果可能出现假阳性，特别在NTM的高流行地区，TST的特异性将受到影响
LTBI检测方法-IGRAs
机体感染结核分枝杆菌以后，血液中存在着特异的效应T淋巴细胞。当机体再次接触结核分枝杆菌特异性抗原时，效应T淋巴细胞产生和分泌y-干扰素，通过定量检测释放的γ-干扰素的水平或计数，来判定患者是否存在LTBI
IGRAs检测采用分枝杆菌蛋白质的多肽抗原(包括ESAT-6、CFP-10和TB7.7(p4)),所有BCG菌株和绝大部分的NTM都不含有这三种蛋白质
特点:IGRAs采用的抗原与卡介苗及绝大多数NTM无交叉为体外免疫诊断试验，可避免机体免疫状态对实验结果的可避免卡介苗接种和NTM感染带来的假阳性，该试验
影响
应用:特异性较高，在临床菌阴肺结核和肺外结核的诊断应用有较高价值
不足:检测成本较高，操作相对复杂，需要在实验室进行，在使用上受到一定程度的限制
LTBI检测方法- EC
重组结核杆菌融合蛋白(EC)(Recombinant Mycobacterium Tuberculosis Fusion Protein，EC)是通过基因工程方法表达的结核杆菌ESAT6和CFP10两种蛋白的融合蛋白。这两种蛋白在卡介苗和绝大多数环境分枝杆菌中都缺如
ESAT-6和CFP-10蛋白具有良好的免疫活性，可以刺激T细胞增殖、诱导T细胞释放IFN-γ、诱发迟发性变态反应，检测结核分枝杆菌的感染状态
大规模的Ⅲ期临床研究显示，该产品用于预防LTBI人群发生肺结核，具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势。
应用特点:
皮内注射试验，操作简单
用于结核潜伏感染筛查、诊断和结核病的辅助诊断
不受卡介苗接种的影响，用于潜伏感染与卡介苗接种的鉴别诊断
是一个非常具有潜力的新的结核潜伏感染筛查、诊断方法
不足:在临床使用时间短，需要进一步加大范围研究
结核病预防性治疗
（一）预防性治疗对象
各地区应根据当地实际情况选择预防性治疗的对象，以下1-3条为重点对象。
1.与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童结核潜伏感染者；
2.艾滋病毒感染者及艾滋病患者中的结核潜伏感染者，或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要进行治疗的个体；
3.与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近潜伏感染者；
4.其他人群：需使用肿瘤坏死因子治疗、长期应用透析治疗、准备做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者以及长期应用糖皮质激素或其它免疫抑制剂的结核潜伏感染者。
（二）结核分枝杆菌感染的检测与判定
1.检测方法
目前常用检测方法有结核菌素皮肤试验或伽马干扰素释放试验。
2．结果判定原则
（1）无卡介苗接种史者、HIV阳性、接受免疫抑制剂＞1个月和与病原学阳性肺结核患者有密切接触的5岁以下儿童，结核菌素皮肤反应硬结≥5mm者视为结核分枝杆菌感染。
（2）有卡介苗接种史者，结核菌素皮肤反应硬结≥10mm者视为结核分枝杆菌感染。
（3）伽马干扰素释放试验检测结果阳性者视为结核分枝杆菌感染。
LTBI化学预防性治疗方案
推荐使用的结核潜伏感染者的预防性治疗方案见下表。
化学预防性治疗管理
（一）排除活动性结核病
治疗前了解治疗对象有无结核病中毒症状和或不同系统的相关可疑症状,询问既往有无肺结核患者密切接触史或与耐药肺结核患者密切接触史;对治疗对象进行全面体格检查、胸部影像学检查，排除全身任何部位的隐蔽的活动性结核病病变
（二）排除预防性治疗禁忌证
治疗前医务人员应仔细询问患者既往病史、用药史、药物过敏史，以及结核病患者接触史（是否有耐多药结核病患者接触史）。进行血常规、肝肾功能检查，除外用药禁忌，依据评估结果选择适宜的抗结核预防性治疗方案。
（三）有下列情况之一者，不适宜接受抗结核化学预防性治疗
1、正在接受治疗活动性病毒性肝炎或伴血丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高者
2、过敏体质患者!或身体正处于变态反应期者。
3、癫痫患者、精神病患者、或正在接受抗精神病药物治疗者
4、患有血液系统疾病，血小板降低至＜50X109/L者，白细胞减少至＜3000X109/ L者
5、服药前已知依从性差，不能坚持规定疗程者。
6、既往患过结核病，完成规范抗结核治疗5年内者。
（四）预防性治疗的登记管理
对于诊断为LTBI者实行预防性治疗前需进行登记、开展健康教育、签署知情同意书，落实预防性治疗督导管理措施，做好治疗期间的随访观察和疗程结束的评价，包括治疗期间是否规律服药、药物不良反应发生情况和是否完成治疗疗程等。为了防止不规律用药产生耐药性和减少抗结核药物不良反应的发生，治疗期间应有监督管理措施，保证服药者的依从性，以使其能够顺利完成治疗疗程。
（五）药物不良反应观察与处理
LTBI者进行化学预防性治疗的服药期间应定期随访检查，密切观察抗结核药物引起的不良反应发生情况，出现药物不良反应时，应详细追问病史!确定不良反应的原因'解除诱因是最主要的药物不良反应处理措施。
（六）停药指征
LTBI者化学预防性治疗出现以下情况时应停止治疗：
（1）完成规定的抗结核预防性治疗疗程；
（2）任何方案出现药物不良反应、变态反应等时，原则上应停止治疗；
（3）因各种原因不规律服药或不能完成整个疗程治疗；
（4）预防性治疗期间发现身体任何部位的活动性结核病病灶时，应及时停止!并根据患者发病部位选择标准抗结核化疗方案。
LTBI的免疫预防
在传染病防治国家科技重大专项的支持下，我国研发上市了“注射用母牛分枝杆菌”，该制剂用母牛分枝杆菌培养后收集的菌体，经高压均质、灭活后加入稳定剂冻干制成，主要有效成份为母牛分枝杆菌菌体蛋白，经药效学研究显示!注射用母牛分枝杆菌具有双向免疫调节功能。大规模的Ⅲ期临床研究显示，该产品用于预防LTBI人群发生肺结核，具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势。该产品的研发上市，为我国LTBI者预防性治疗提供了新的方法，将促进我国LTBI防控策略和措施的发展!对控制结核病疫情具有十分重要的作用。
1、用量及用法.推荐每次给药1瓶，用1.0ml灭菌注射用水稀释，摇匀后，臀部肌肉深部注射。间隔2周给药1次，共给药6次
2、注意事项:（1）以下情况者慎用：家族或个人有惊厥、癫痫、脑病和神经系统症状或体征病史者；有严重药物过敏史者、过敏体质者；有并发症的糖尿病患者、有症状的艾滋病患者、恶性肿瘤患者；肝肾功能异常者、患血小板减少症或凝血障碍者。（2）有发热症状者，患急性病或处于慢性病急性发作期者应暂缓给药。（3）在溶解摇匀后使用。如有凝块、异物、药瓶有裂纹及超过有效期均不得使用。（4）注意肌肉注射的深度，注射过浅可能导致局部出现红肿和硬结，不得进行皮内注射、皮下注射或静脉注射。（5）如果发生过敏反应或类过敏反应，应及时采取适当的治疗措施，包括使用肾上腺素等药物。
1、对结核分枝杆菌潜伏感染者进行预防性治疗能减少该人群发生结核病的机会，是结核病预防的重要措施之一。
2、我国结核病防治规划已将LTBI的筛查和预防纳入到结核病防治常规工作中，要达到LTBI人群预防性治疗的效果，需要系统地制定LTBI筛查和预防性治疗的计划，将LTBI控制纳入当地结核病防治工作中。
3、加强对高危人群和重点人群LTBI筛查和预防性治疗的登记管理，推广使用新技术和新方法!加强质量控制，做好LTBI筛查和预防性治疗的效果评价。