早期肺癌术后复发风险评估，微小残留病灶（MRD）检测势在必行！

肺癌早期的患者即使进行了根治性手术也存在复发风险，5年生存率只有30%-50%，近些年开始关注微小残留病灶（MRD）的问题，ctDNA可作为肿瘤微小残留病灶（MRD）的指标，有效的预测癌症患者的预后。

肺癌是世界上癌症相关性死亡率最高的癌症类型之一。根据国家癌症中心发布的《2019年全国癌症报告》显示，我国肺癌发生率为57.26 /10万人，肺癌仍位居我国恶性肿瘤发病首位¹。

预计到2025年我国新发肺癌病例有可能达到100万^2-5。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌患者的80-85%⁶。

早期肺癌

目前，手术切除是早期NSCLCS的主要治疗方法，但是由于大约80%的肺癌被诊断出时已处于疾病晚期（IIIB期或IV期），失去手术根治的机会。只有约20%的患者可以根治性切除治疗⁷。

基于严谨的Meta分析或RCT（Randomized Controlled Trial，随机对照试验）结果分析显示：尽管肺癌患者接受了完全性切除手术，但所有的术后患者都存在复发转移的危险⁸。

例如，Goldstraw 等⁹通过对来自19个国家46个研究中心的100,000余名患者的临床数据进行分析显示：随着时间的推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，患者的总生存率随着TNM临床分期增加而下降。

Goodgame等¹⁰对715名病理分期为I期的NSCLC患者的回顾性研究显示，IA期和IB期的NSCLC患者5年期复发率为19%和30%。

Koo等¹¹对310名病理分期为I-II期的NSCLC患者的回顾性研究显示，II期的NSCLC患者5年期复发率高达48.6%。

Lou等¹²针对一项1640名病理分期为I-III期的NSCLC患者的回顾性研究显示，IIIA期的患者在手术后的前2年复发风险最高，其3年期的复发率高达52%。

早期肺癌复发率

众多的临床研究结果表明，早期的肺癌患者即使进行了根治性的手术治疗，还是会存在微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）的问题，术后复发成为手术治疗成败的关键。

尽管影像学检查被认为是评价肺癌治疗效果的金标准，但是影像学对追踪微小残留病灶（MRD）不能准确及时反映，并且通过形态学改变评价疗效具有滞后的特点，不能在早期反应肿瘤治疗效果¹³。

肺癌影像学征象

常规的血液肿瘤标志物敏感性和特异性较低，在评估放疗疗效方面价值有限。并且血清学检测试剂、检测手段和诊断标准尚未完全一致，限制了血清肿瘤标志物大规模用于临床¹⁴。

近年来，随着肿瘤分子生物学研究的快速发展，新一代液体活检作为非侵入监测治疗反应的有效工具，提供的信息更全面，具有经济、快捷、方便和微创的特点，可以实现对肿瘤进展的实时跟踪，可以用于指导临床治疗，成为了目前关注的重点。

ctDNA（circulating tumorDNA，循环肿瘤DNA）就是肿瘤细胞坏死、凋亡后分泌释放的一种游离DNA。研究表明肿瘤患者ctDNA所携带的肿瘤突变信息与肿瘤组织具有良好的一致性^15-17。

ctDNA来源及突变类型²³

一项Meta分析研究显示，ctDNA浓度与肺癌死亡风险明显相关，治疗后短时间内检测ctDNA的浓度变化及微小残留病灶（MRD）可能预测患者预后¹⁸。

在术后ctDNA状态与复发率方面，来自斯坦福大学的Diehn等¹⁹研究发现，对40例I－Ⅲ期肺癌患者经根治性手术治疗后的255份ctDNA 样本和54 例健康成年人的ctDNA 样本，基于肿瘤个体化深度测序谱（Cancer Personalized Profling by Deep Sequencing，CAPP⁃seq）测序后，在94%的可评估的复发患者中，ctDNA 在第1次治疗后的血样中就被检测出来，这表明通过ctDNA 检测微小残留病灶（MRD）有很高的可靠性，且72%患者通过检测发现微小残留病灶（MRD），比影像学检查平均提前时间约为5.2个月。

CAPP-seq检测局部肺癌患者MRD

在术前ctDNA状态与复发率方面，Isaksson等²⁰对58名疾病分期为I–IIIA期的NSCLC患者手术前进行了ctDNA检测，7名存在KRAS突变阳性的患者中有6人在术后发生了肿瘤复发（复发率85.7%）；而51名KRAS突阴性的患者中只有19人在术后发生了肿瘤复发（复发率37.3%）。

术前ctDNA与复发率

因此，对于早期NSCLC患者无论是根治性手术前还是手术后，都可以检测ctDNA作为评价其预后的指标。

臻和推出的MinerVa检测平台，经过了大规模、多中心的前瞻性临床队列验证，能够对早期肺癌术后复发风险提供一个独立于TNM分期的复发风险预测。

该检测使用高通量测序平台，采用组织先验（tumor-informed）策略，检测与肿瘤发生发展相关的769个基因的变异信息，形成每个患者的个性化基因变异图谱，通过液体活检定向追踪患者血液中的个性化变异。

该检测可对接受了非姑息性手术的I-III期NSCLC患者一个月后的血浆ctDNA进行检测，监控MRD状态，评估肺癌术后复发风险，辅助临床医生对患者进行更加个体化和精准的治疗方案和策略的选择。（详情请戳：识微见远，洞察先机——臻和MRD检测震撼上市！）

ctDNA 检测技术是一种操作简便、快速、无创、高敏感性和特异性的液体活检技术，它能够突破肿瘤异质性的限制，可反映肿瘤基因组信息，因而ctDNA 将会越来越多的用于肿瘤的预防以及个体化治疗的开展，推进精准医疗的实施。

2018 年《柳叶刀》发表的一份中国恶性肿瘤患者5年生存率的调查报告显示²¹，肺癌患者的5年生存率由2003-2005 年的16.1%（95%CI: 15.6% ~16.6%）上升到了2012~2015年的19. 7%（95% CI: 19.3%~20.1%）。

肺癌患者5年生存率的提高，得益我们在恶性肿瘤基础研究领域和临床诊疗实践中的进步和发展。早发现、早诊断、早治疗已成为现今癌症防治的有效手段，也是降低肺癌和其他恶性肿瘤患者病死率、延长患者生存率的关键措施。相信我们以科学的态度、不懈的努力和严谨的实践，早期肺癌的临床诊疗一定能朝着更理想的方向前进。

参考文献：

1.苏雷,魏秀芹.从我国肺癌防控发展看早期肺癌的诊疗策略[J].医学研究杂志,2020,49(09):1-5.

2.陈宏达,郑荣寿,王乐,吕章艳,杜灵彬,魏文强,代敏.2019年中国肿瘤流行病学研究进展[J].中华疾病控制杂志,2020,24(04):373-379.

3.郑荣寿,孙可欣,张思维,曾红梅,邹小农,陈茹,顾秀瑛,魏文强,赫捷.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019(01):19-28.

4.邹小农,赵平.中国癌症态势七十年分析[J].中国肿瘤临床与康复,2019,26(10):1153-1161.

5.陈万青,李霓,曹毛毛,任建松,石菊芳,陈宏达,李江,林春青,于欣阳,崔宏,代敏,赫捷.2013—2017年中国城市癌症早诊早治项目基线结果分析[J].中国肿瘤,2020,29(01):1-6

6.Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2014,64(1):9-29

7.Little A G, Rusch V W, Bonner J A, et al. Patterns of surgical care of lung cancer patients[J]. The Annals of thoracic surgery, 2005, 80(6): 2051-2056.

8.吴一龙等.早期肺癌围术期治疗专家共识[J].循证医学,2019,19(04):193-198.

9.Goldstraw P, et al. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(1): 39-51.

10.Goodgame B, et al. American journal of clinical oncology, 2008, 31(1): 22-28.

11.Koo H K, et al. Lung Cancer, 2011, 73(2): 222-229.

12.Lou , et al.The Annals of thoracic surgery, 2014, 98(5): 1755-1761.

13.Soldà F, et al. Radiotherapy and Oncology, 2013, 109(1): 1-7.

14.刘通. 液态检测用于早期肺癌诊断的临床研究与对比[D].山东大学,2019.

15.Gold B,et al. The Journal of Molecular Diagnostics, 2015, 17(3): 209-224.

16.Breitbach S, Tug S, Simon P. Circulating cell-free DNA[J]. Sports medicine, 2012, 42(7): 565-586.

17.Mandel P. Les acides nucleiques du plasma sanguin chez 1 homme[J]. CR Seances Soc Biol Fil, 1948, 142: 241-243.

18.Cargnin S, et al.Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(1): 43-53.

19.Chaudhuri A A, et al. Cancer discovery, 2017, 7(12): 1394-1403.

20.Isaksson S, et al. Acta Oncologica, 2019, 58(8): 1079-1086.

21.Zeng H, et al. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

22.https://www.genecast.com.cn/solutions/detail?id=11

23.Diaz Jr L A, Bardelli A. Liquid biopsies. Journal of clinical oncology, 2014, 32(6): 579.