心对话丨专家齐聚，再议房颤抗凝治疗的评估与用药

房颤患者卒中风险较健康人群显著增加，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后。

本期心对话，我们特别邀请到中日友好医院郑金刚教授和任景怡教授，中国医学科学院阜外医院吴海英教授、赵雪燕教授和罗勤教授，探讨房颤合并其他疾病时抗凝治疗的评估与用药，并深刻解读2020年 ESC房颤管理指南的更新热点。

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赵雪燕：从COMPASS研究看高缺血风险慢性冠心病患者的优化抗栓

2019年ESC指南首次提出慢性冠状动脉综合征（CCS）的概念，理论上CCS人群远远超过ACS人群。除了其他标准治疗方案外，抗栓治疗是CCS患者不可或缺的一部分。

高缺血风险CCS患者与心血管残余风险

CCS患者往往具有不同的危险因素，如是否合并糖尿病、既往是否发生过心肌梗死，有无合并外周动脉等多血管床疾病以及有无充血性心衰等。

REACH注册登记研究表明，对于冠状动脉疾病患者，虽然所有患者都有风险持续存在，但是关键性临床合并症（肾功能损害、糖尿病病史、充血性心衰、多血管床合并症）会进一步加重主要心血管不良事件风险。

PRECLUDE II研究（心梗患者合并危险因素与心血管事件风险）表明，与合并一种危险因素相比，合并所有危险因素的心梗患者，心血管事件发生率增加5倍，大出血事件发生率增加2~4倍。

在高缺血风险患者中探索新的抗栓方案改善血管保护策略

对于高缺血风险的CCS患者，除常规抗栓治疗方法外，COMPASS研究试图探索新的抗栓治疗方案以改善血管保护策略。

COMPASS研究旨在探讨冠心病或外周动脉疾病患者联合应用利伐沙班与阿司匹林、单用利伐沙班 vs. 单用阿司匹林的疗效。共纳入27395例，随机分为3组，分别应用利伐沙班（2.5 mg bid）联合阿司匹林（100 mg QD）、单用利伐沙班（5 mg bid）、单用阿司匹林（100 mg QD）。

主要终点为：首次发生心肌梗死、卒中或心血管死亡；首次发生严重出血事件。本研究始于2013年2月，原计划随访5年。因利伐沙班治疗组患者获益显著，于2017年2月提前终止。

图1. COMPASS研究设计

结果显示，与阿司匹林单药治疗组相比，利伐沙班+阿司匹林组主要终点发生率显著降低（HR 0.76，95%CI 0.66~0.86，P＜0.001），两组复合终点发生率分别为5.4%和4.1%；联合治疗组全因死亡率也显著降低（3.4% vs 4.1%，HR 0.82，P=0.01）。利伐沙班+阿司匹林组和阿司匹林单药治疗组的大出血事件发生率分别为3.1%和1.9%（HR 1.70，95%CI 1.4~2.05，P＜0.001），前者出血事件增加，但不增加致死性出血、重要器官出血及颅内出血事件的发生。

表1. COMPASS研究结果

图2. COMPASS研究主要终点结果

随着时间的延长，利伐沙班+阿司匹林组临床获益越来越明显，这种效应在高危亚组或合并多种危险因素时更加明显。此外，在CAD亚组研究中，利伐沙班+阿司匹林治疗也观察到同样的获益。因此，对于高风险冠心病患者人群，利伐沙班+阿司匹林双通道抗栓应视为其血管保护综合策略的一部分。

2019年ESC CCS指南指出，对于存在缺血高危但无出血高风险的患者，应该考虑使用第二种抗血栓药联合阿司匹林进行长期二级预防治疗。

COMPASS最新亚组速递

此外，在COMPASS研究糖尿病亚组分析和PCI亚组分析中，小剂量利伐沙班+阿司匹林双通道抗栓组均表明可降低糖尿病患者和PCI术后患者（双抗一年后）主要不良心血管事件和全因死亡风险。

在糖尿病亚组，合并糖尿病的患者中，双联抗栓治疗的主要不良事件风险显著降低26%，全因死亡风险降低19%，同时不增加致命性和颅内出血事件的发生，临床净获益更高。在2019年ESC-EASD 糖尿病、糖尿病前期和CVD指南推荐，对于无出血高风险的患者，应考虑使用第二种抗血栓药物联合阿司匹林进行长期二级预防治疗。

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罗勤：急性肺栓塞的抗凝治疗

静脉血栓栓塞（VTE）的形成依赖于三大要素，即内皮受损、血流缓慢及高凝状态。国内外各项指南均指出，抗凝是VTE治疗的基石。接下来，通过抗凝治疗的时机、药物选择、药物强度、药物时程，以及特殊情况下的抗凝治疗几个方面，阐述急性肺栓塞的规范化抗凝治疗。

抗凝时机

临床一旦高度怀疑患者有肺栓塞的可能性，排除禁忌证后应立即开始抗凝治疗。除高危肺栓塞患者需紧急溶栓治疗外，其余患者优先启动抗凝治疗。

抗凝分为住院期间抗凝及院外抗凝治疗，2019年ESC急性肺栓塞指南对其抗凝流程进行了规范，如下图所示。

2019年ESC指南在充分考虑家庭经济社会条件的情况下，进一步突出家庭治疗在改善低危肺栓塞患者预后的重要性。HESTIA研究根据HESTIA标准评估肺栓塞患者门诊治疗的安全性及有效性，结果提示HESTIA标准可用于区分肺栓塞患者发生不良临床结果的风险，低风险患者可安全的在家中进行治疗。

HoT-PE研究证实，对于符合HESTIA标准的低危患者，早期行利伐沙班院外治疗可明显降低复合终点事件的发生率。

抗凝药物的选择

肠外抗凝药的用法用量如下图所示。

根据ESC指南，开始口服抗凝治疗时，利伐沙班疗效优于VKA。口服抗凝药物的用法用量如下所示。

抗凝药物的治疗强度

抗凝药物剂量不足是VTE复发的因素之一。根据我国两大城市两家三甲医院电子病历数据显示，VTE患者行华法林治疗仅30%患者INR达标；RIETE研究显示，至少15%的VTE患者使用低剂量NOAC或改变用药频次，非NOAC治疗患者显著增加VTE复发风险约10倍，而未能明显降低大出血及死亡风险。

华法林：起始与低分子肝素重叠至连续2天INR达到2~3，停用低分子肝素。此外，应定期监测INR，保证TTR达标。

NOAC：利伐沙班治疗剂量为15 mg bid，治疗21天后改为20 mg qd；阿哌沙班10 mg bid治疗7天，之后改为5 mg bid。在初始5天注射抗凝后桥接达比加群150 mg bid；在初始5天注射抗凝后桥接艾多沙班60 mg qd。

抗凝药物治疗时程

相较于2014年ESC指南，2019年ESC指南特别推荐肺栓塞患者应延长抗凝治疗，并根据复发风险进行危险分层。对于复发风险低的患者，在常规抗凝3~6个月后可停用抗凝治疗。对于其他患者，推荐长期甚至无限期口服抗凝药物治疗。

针对延展期抗凝药物选择，推荐在起始抗凝治疗6个月后考虑使用利伐沙班2.5 mg bid或10 mg qd治疗。EINSTEIN CHOICE研究证实无论是10 mg qd或20 mg qd的利伐沙班，相较于常规剂量阿司匹林均能有效降低VTE的复发率。

特殊情况下抗凝治疗的选择

对于活动性肿瘤合并肺栓塞，前6个月应考虑体重调整的皮下注射低分子肝素，优于VKA。除消化道肿瘤患者外，可考虑利伐沙班、艾多沙班作为低分子肝素的替代治疗；对于活动性出血的患者，应先评估患者出血的严重程度并采取不同的处理策略。

对于抗凝治疗期间VTE复发患者，接受口服抗凝药物治疗患者，建议至少暂时换用低分子肝素治疗；考虑潜在的恶性肿瘤以及易栓症，建议暂时换用低分子肝素治疗至少持续1个月。

对于长期使用低分子肝素期间VTE复发患者，推荐将低分子肝素剂量增加1/4~1/3，并对患者进行重新评估。

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任景怡：2020年ESC房颤抗凝热点解读

一. 房颤的综合管理

指南提出了'ABC'管理路径，A--抗凝/预防卒中：强调根据CHA2DS2-VASc评分识别低风险患者，其余患者应口服抗凝药物，预防卒中；B--更好地控制症状：优化心率控制，并考虑控制节律；C--管理合并症：识别合并症以及心血管疾病危险因素，改善生活方式，如减重、规律锻炼、减少饮酒等。

房颤患者的综合管理对于改善预后至关重要。指南强调，综合管理需要一个协调一致的以患者为中心的个体化护理体系，以便由跨学科团队来提供最佳治疗。

二. 房颤的诊断和评估

指南推荐，对于年龄>65岁的患者，建议通过脉搏或心电图进行房颤筛查。对于75岁以上或卒中高危人群，应考虑进行系统性心电图筛查以检测房颤。

用于筛查和检测房颤的新型工具和技术，例如（微型）植入装置和可穿戴设备，大大增加了有房颤风险的患者的诊断机会。

房颤常发生在有心血管危险因素/共病的患者中，有时可能是未诊断疾病的标志。因此，所有房颤患者都将受益于全面的心血管评估。

对于所有房颤患者，均应询问病史，进行12导联心电图检查及甲状腺功能、肾功能、电解质、全血细胞分析、经胸心脏超声检查。对于特定房颤患者，应根据患者情况检查动态心电图、经食道心脏超声、冠脉CTA、头颅CT等。

三. 房颤卒中的预防

新指南肯定了CHA2DS2-VASc评分在房颤卒中风险评估中的地位。CHA2DS2-VASc评分=0分的男性和评分=1分的女性，缺血性卒中或死亡风险较低，无需卒中预防治疗。

高出血风险患者不应停用抗凝药，而应该动态评估患者的出血风险，加强抗凝治疗过程中的监测。

指南注重全面、动态的评估出血风险因素，以帮助识别无法纠正和可以纠正的出血风险因素，以及识别潜在的高出血风险患者，以便安排更早、更频繁的临床检查和随访。

卒中预防

对于使用维生素K拮抗剂且INR达标率低的房颤患者（INR在治疗窗内的时间<70%），推荐可以转为NOAC，但需要保证治疗的依从性以及持续性；或者通过教育、辅导或更加频繁的INR监测，努力提高INR在治疗窗内的时间（TTR）。

房颤患者卒中预防抗凝治疗的3步流程如下图所示。

对于符合抗凝的非瓣膜性房颤患者，建议使用NOAC而不是VKA。

ACS/CCS/PCI术后患者的二级预防

对于这部分特殊患者，应仔细评估缺血和出血风险，并对可纠正的出血危险因素进行积极调整，不可纠正的危险因素加强监测。

房颤合并PCI的患者，应个体化制定抗栓方案。ACS行PCI的患者，抗凝+抗血小板治疗12个月，CCS行PCI患者中，抗凝+抗血小板治疗6个月，之后长期维持口服抗凝单药治疗。无需行PCI的房颤合并冠心病患者，同样推荐口服抗凝单药治疗。

如果患者符合NOAC指征，推荐NOAC优于VKA，用于与抗血小板药物联合治疗。

房颤合并ACS或CCS行PCI者，一般情况下三联抗栓治疗只限于围术期（<1周），出院后停用阿司匹林，维持双联抗栓治疗。

急性卒中/颅内出血后房颤患者的管理

若房颤患者为缺血性卒中高风险，在发生颅内出血事件后，推荐NOAC优于VKA，重新启动抗凝的时机需要与神经科/卒中专家讨论。

房颤合并急性缺血性卒中患者，建议长期口服抗凝药进行卒中二级预防，在符合条件的患者中，选择NOAC而不是VKA；颅内出血后房颤患者的二级预防，在符合NOAC条件的患者中，优选NOAC而不是VKA。

活动性出血管理

抗凝患者活动性出血的管理流程如下图所示。

对于有严重活动性出血的房颤患者，建议中断抗凝药物，直到确定出血原因，并解决活动性出血，以及立即执行特殊的诊断和治疗干预措施，以确定和管理出血的原因和来源。

四. 心室率和节律控制

心室率控制的推荐意见

指南对心室率控制的推荐意见如下表所示。

房颤的节律控制和导管消融更新

对于有症状的房颤患者，建议采用节律控制疗法改善症状和生活质量。接受心脏复律的房颤患者，建议使用NOAC，其疗效和安全性至少与华法林相似。

对于药物治疗无效或不能耐受的症状性持续性房颤患者，应积极行导管消融治疗，以改善房颤复发症状。当心动过速引起心肌病的可能性很高时，建议使用导管消融术逆转房颤患者的左室功能不全。

房颤导管消融术建议在不中断抗凝药物的情况下进行。房颤导管消融术后，建议至少2个月继续使用华法林或NOAC进行全身抗凝治疗，并在消融后2个月以上长期持续全身抗凝，这一点是基于患者的卒中风险因素，而不是消融过程的成功或失败。