近日，位于马萨诸塞州剑桥的Carmine Therapeutics（博泌生物）与日本武田制药（Takeda Pharmaceutical）签署了一项研究合作协议，以开发和商业化用于两种罕见疾病的非病毒基因疗法。根据交易条款，武田将向Carmine支付未公开的前期付款和研究资金支持。武田公司已承诺提供500万美元的可转换贷款，以支持Carmine的REGENT技术平台的开发。Carmine也有资格获得超过9亿美元的里程碑付款和分层特许权使用费。武田公司可以选择在临床前概念验证研究结束后授权这些项目，然后接手临床开发和商业化。通常，基因疗法依靠病毒作为载体将基因疗法递送至靶细胞，通常是腺相关病毒（AAV）。Carmine的REGENT技术平台使用红细胞细胞外囊泡（RBCEV）。该技术使用工程化的O型血细胞将RNA有效载荷运送到靶细胞。在核酸药物领域中，目前常用的递送载体主要是AAV（腺相关病毒）和LNPs（脂质体纳米颗粒），少量企业使用LV（慢病毒载体）、外泌体等作为递送载体。单链AAV的包装容量只有不超过5 kb，双链更短；同种AAV在使用一次后，机体会产生强烈的免疫反应，导致第二次注射无法起效。LNPs目前应用最广，但是目前LNPs的器官选择性还比较有限，主要的递送区域集中在肝脏。Carmine选择的RBCEV几乎解决了目前所有应用于药物递送的载体遇到的问题。优点如下，
- RBCEV可以装载多达11 kb的DNA片段，并且在Carmine进行的相关实验中，长达34.2kb的片段也可以实现递送；
- 除了DNA片段之外，mRNA、反义寡核苷酸、siRNA等其他核酸类型，都可以被顺利装载到RBCEVs中；
- 红细胞自身没有细胞核和线粒体的特点，保证了其分泌的RBCEVs中核酸含量极少，从而成为核酸药物良好的天然载体；
- 此外，RBCEVs可以递送到多种不同的器官组织，小鼠实验中，肺、肝脏、肾脏、骨组织、免疫细胞等递送效果都很好。
- 而且Carmine用于生产RBCEVs的原材料主要是O型血捐献者的血液，这意味着原料量大易得（这解决了外泌体/细胞外囊泡大规模生产的一大难题），并且成本可控。
Carmine已经以RBCEVs为药物载体，构建了自己的REGENTTM技术平台。总结一下，基于RBCEVs的特点，REGENT平台有自己的四大优势，安全有效、成本可控、预先制备和多器官靶向性。Carmine的创始人兼首席执行官林向前 (XQ Lin)说：“自Carmine由EscoVentures X创建并孵化以来，我们与与全球公认的罕见病治疗领域的领导者Takeda展开了合作。这为Carmine提供了大量资金，可以进一步开发我们的REGENT平台并推进我们的项目。”Carmine由Esco Ventures X、Harvey Lodish、Whitehead生物医学研究所和麻省理工学院以及新加坡研究人员黎月明和史家海于2019年创立, 其利用红细胞外囊泡(RBCEV)的REGENT™技术2018年首次在Nature Communications杂志发表（相关报道：又一家基于细胞外囊泡的基因疗法公司宣布成立——Carmine Therapeutics）。到目前为止，该公司已经筹集了超过940万美元的种子资金，由Esco Ventures和Takeda Ventures领投。在2019年12月，Carmine赢得了LabCentral的Bristol Myers Squibb 2019金票。LabCentral是剑桥生命科学和生物技术初创公司的共享实验室启动板。作为“金票计划”的一部分，Bristol Myers Squibb可能每年最多选择两家公司来承保LabCentral位于肯德尔广场工厂的一个实验室工作台一年的费用。当时，Carmine公司Discovery副总裁Ronne Yeo表示：“核酸疗法将在21世纪占据中心地位，但是其交付一直是一项巨大的技术挑战。Carmine的REGENT平台的优点在于，我们能够非常经济地收获大量细胞外囊泡，并向其装载核酸有效载荷，以将其运送至人体的各个部位，从而克服了当今基因治疗工具的诸多局限。”武田一直在建立基因疗法和蛋白质替代技术的研发管线。3月，武田与Evox Therapeutics建立了多目标合作伙伴关系，以开发针对罕见疾病的蛋白质替代和mRNA治疗。该交易涉及五种新疗法，包括Evox的C型尼曼-皮克病（NPC）的临床前计划。该交易包括4400万美元的前期、近期里程碑付款和研究资金，此外还有8.82亿美元的各种里程碑付款。（相关报道：Evox与武田达成8.82亿美元的外泌体药物递送技术交易）武田罕见病药物发现部门负责人Madhu Natarajan说：“在Evox外泌体平台上的合作还补充了我们在细胞和基因治疗方面不断扩展的能力，特别是除了开发我们最先进的AAV平台外，还开发新的递送方法，为患有罕见疾病的人提供转化疗法或功能性治疗。”在2019年9月，武田与Evotec合作开展了至少五项涉及广泛适应症的药物发现计划。然后在今年4月，两家公司启动了一项长期研究协议，以支持武田的基因疗法发现计划。在合作的支持下，Evotec支持与Takeda的四个治疗领域一致的多种Takeda计划：肿瘤学、罕见疾病、神经科学和胃肠病学。关于Carmine Therapeutics (博泌生物)Carmine于2019年由艺斯高创投科技(Esco Ventures)、Harvey Lodish教授（MIT）和Minh Le（黎月明）教授和Jiahai Shi（史家海）教授成立。Harvey Lodish教授是Genzyme、Axys Pharmaceuticals、千禧制药(Millennium Pharmaceuticals) 和Rubius Therapeutics等已获成功的生物科技公司的创建者之一，他还是Carmine科学咨询委员会主席。Carmine总部位于马萨诸塞州剑桥，也在新加坡设立研发中心，正在开创一种基于红细胞胞外囊泡的新疗法。迄今为止，Carmine已在艺斯高创投科技和武田风险投资(Takeda Ventures)领投和联想之星跟投的种子+股权融资中筹得超过940万美元的资金。联想之星合伙人冷艳表示：“很高兴 Carmine 可以获得国际大药厂的初步认可，联想之星已经围绕基因治疗领域投资了多个项目，这个领域里最难解决的环节是基因的准确递送，Carmine 为这个问题的解决提出了新思路，同时，本项目也是联想之星和 ESCO venture 一起尝试按照美式孵化的方式对最前沿的生物技术进行转化，期待公司后续有更多的进展。”
