Immunity|浙大蔡志坚、王建莉组：抑制B细胞EVs可增强化疗后CD8阳性T细胞免疫应答
CD39+CD73+EV可以将ATP水解成腺苷以抑制T细胞活化。然而，从化学治疗的肿瘤细胞中大量释放ATP的结果仍不清楚。来自浙江大学医学院的蔡志坚教授、王建莉教授合作在最新的Immunity（影响因子19.734）发表文章，报道了B细胞衍生的CD39+CD73+ EVs将肿瘤细胞ATP水解成腺苷，从而抑制化疗后CD8+ T细胞反应。减少该EV的产生可增强化疗的效果。
化疗仍然是晚期癌症最经典的治疗方法之一。据报道，一些化学治疗剂会通过消除免疫抑制细胞或引发肿瘤细胞的“免疫原性细胞死亡”来增强抗肿瘤免疫力。然而，化疗长期以来一直与全身免疫抑制的诱导有关。许多化学治疗剂是骨髓抑制剂，可以抑制骨髓中血细胞的产生并减少绝对白细胞数量，引起淋巴细胞减少。因此，化疗后全身免疫抑制的改善是改善化疗后抗肿瘤免疫力所必需的。
众所周知，细胞外腺苷主要通过T细胞表面上的A2A腺苷受体（A2AR）发出信号来抑制T淋巴细胞活化和效应功能。CD39（ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1-Entpd1）将ATP和ADP水解为AMP。此后，CD73（ecto-5'-核苷酸酶-Nt5e）将AMP水解成腺苷。化学疗法诱导肿瘤细胞大量释放ATP，释放的ATP被CD39和CD73水解成腺苷，这会损害抗肿瘤T细胞反应。
细胞外囊泡（EV），包括ectosomes、oncosomes、脱落的微泡（microvesicles）和微粒（microparticles），可以调节免疫功能。来自调节性T细胞的CD73+ EV通过产生腺苷来增强其抑制活性。来自癌细胞的CD39+CD73+EV促进细胞外腺苷的产生并负调节T细胞功能。然而，CD39+CD73+ EV是否能将ATP从化疗处理的肿瘤细胞水解成腺苷并影响抗肿瘤免疫仍不清楚。
来自浙江大学医学院的蔡志坚教授、王建莉教授合作发现来自B细胞的CD19+ EV含有高水平的CD39和CD73，其将化学疗法处理的肿瘤细胞释放的ATP水解成腺苷，并通过抑制CD8+ T细胞应答来减弱化疗效果。HIF-1α通过上调肿瘤宿主中的Rab27a表达来增强B细胞中的EV生成。通过灭活的Epstein-Barr病毒（iEBV）介导的siRNA（小干扰RNA）转移沉默Rab27a抑制B细胞中CD19+EV的产生并大大改善化学治疗效果。因此，该研究结果阐明了化疗后T细胞反应的调节。
全身免疫抑制极大地影响了化学治疗的抗肿瘤作用。该研究显示来自B细胞的CD19+细胞外囊泡（EV）通过CD39和CD73囊泡掺入的蛋白质将化学治疗的肿瘤细胞中的ATP水解成腺苷，从而损害CD8+ T细胞应答。携带肿瘤的小鼠和患者的血清CD19+ EVs增加。血清CD19+ EV较少的患者化疗后预后较好。上调的HIF-1α通过诱导Rab27a mRNA转录促进B细胞释放CD19+EV。B细胞中Rab27a或HIF-1α缺失抑制CD19+ EV的产生并改善化学治疗抗肿瘤作用。通过携带Rab27a siRNA的灭活的Epstein-Barr病毒沉默B细胞中的Rab27a极大地改善了人源化免疫受损的NOD Prkdcscid Il2rg-/-小鼠的化疗效果。因此，减少CD19+ EV具有改善化学治疗抗肿瘤效果的高潜力。
该研究在肿瘤患者中发现了更高水平的血清CD19+ EVs，即使是那些早期肿瘤患者也是如此。此外，血清CD19+ EVs较低的患者在化疗后具有较长的PFSPs，并且手术切除肿瘤大大降低了患者的血清CD19+ EVs。因此，异常高水平的血清CD19+ EVs的检测对于肿瘤患者的诊断、预后和治疗效果的评估可能是有价值的。总之，该研究结果揭示了肿瘤细胞在化疗后逃避免疫监视的机制，可能有助于抗肿瘤治疗的设计。
参考文献：
Fanghui Zhang, Rongrong Li, Yunshan Yang, Chunhui Shi,Yingying Shen, Chaojie Lu, Yinghu Chen, Wu Zhou, Aifu Lin, Lei Yu, WanjingZhang, Zhenwei Xue, Jianli Wang, Zhijian Cai. Decrease in B-Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8+ T Cell Responses. Immunity. Published: February 12, 2019 DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.01.010 影响因子19.734
【科研成长加油站】
上海 2019/2/23-24 肠道菌与代谢课题设计与研究方法及2019国自然申请专题辅导班
上海 2019/2/23-24 国家自然基金提交前突击、创新、梳理及重点内容撰写辅导 冲刺最后一个月完成高质量国自然申请书
回复“外泌体” 阅读外泌体最新科研进展及动态
回复“EV” 阅读 2016-2018年This Week in Extracellular Vesicles
回复“盘点” 阅读 外泌体领域十大前沿进展盘点