微生物疗法旗舰公司Seres Therapeutics | 小安笔记
每一个药物都有自己的命运，在背后为之努力的团队也有自己的故事。“小安笔记”每次给大家讲一个他们的故事。
人体肠道内大约有1000多种共生微生物，其遗传信息的总和被称为“微生物组”，它们所编码的基因在100万个以上，被称为人体内的另一个基因组。人类基因组计划完成以后，科学界已经认识到，如果只是研究人类基因组基因并不能解决人类疾病与健康的关键问题。虽然我们已经知道肠道微生物跟人类的关系密切，但我们对自身体内存在的数量巨大，与人体共生的微生物群落几乎一无所知。
近几年，肠道微生物成为研究热点，研究发现肠道微生物在人体健康和疾病过程中起到重要作用。不仅与人体免疫系统相关，还与呼吸性系统疾病、癌症等领域有关，肠道菌群已被认为是重要的治疗靶器官。因此，在2007年和2008年，美国国立卫生研究院（NIH）和欧盟相继推出人类微生物组计划（HMP）和人类肠道宏基因组学（MetaHIT）。致力于建立人体肠道微生物基因与人体健康和疾病的关系，从而帮助我们了解肠道微生物在人类健康和疾病中的作用。另外，2016年5月，美国白宫科学和技术政策办公室（OSTP）也宣布启动新的国家微生物组计划（NMI），以促进不同环境的微生物组研究。
Seres Therapeutics公司的目标是成为第一家商业化微生物组治疗药物的创新公司。Seres特有的发现与设计平台，利用系统生物学和比较基因组学，分离和表征了过去难以培养的微生物，比较了健康人体和疾病状态下高度相关的微生物组的大量数据。利用健康人提供的微生物菌株，建造肠道内的健康微生物生态群落，治疗炎症、代谢类疾病，以及传染疾病。
治疗艰难梭菌感染：
SER-109和SER-262
根据美国疾病控制中心数据，艰难梭菌感染（CDI）是美国三大抗生素耐药细菌感染之一，也是美国医院获得性感染的主要原因，每年约有29000美国人因此死亡。CDI首次发病率为每年64万～82万例，首次复发感染的风险大约是25%，二次复发风险为40%，其中超过60%的患者经历了两次及以上的复发。
艰难梭菌感染目前标准疗法是使用抗生素治疗。美国胃肠病学院（ACG）对于CDI初次发病的患者建议使用甲硝唑治疗轻、中度感染病例；对于重度CDI或甲硝唑治疗无效的CDI患者，ACG建议使用万古霉素。虽然抗生素可以治疗急性感染，但也会使菌群失调恶化，使患者更容易复发感染并形成恶性循环。
治疗复发性艰难梭菌感染的SER-109是Seres旗下进展最快的项目，FDA在2015年授予SER-109“突破性疗法认证”和孤儿药。尽管2016年II期临床试验宣告失败，但考虑到可能是首个肠道微生物领域突破性药物，并经过与FDA反复讨论后，SER-109将招募更多患者开展新的II期临床试验，为将来申报提供足够多的数据。
——艰难梭状芽孢杆菌，图片来自美国疾病预防控制中心
艰难梭状芽胞杆菌是医院内获得性肠道感染及抗生素相关腹泻的首要病原体。SER-109胶囊中含有健康人体捐献者提供的细菌孢子混合物，吞咽下胶囊后，可以帮助病人的肠道菌群恢复健康平衡状态，使艰难梭状芽胞杆菌停止增殖和感染。
临床Ib期的试验数据显示，SER-109在30名患者中治愈了29名患者的复发感染。但在2016年7月公布的安慰剂对照，人数为89名患者的2期临床试验中宣布失败。Seres认为问题出在判定患者是否感染时发生偏差：在试验中使用聚合酶链反应（PCR）对患者进行诊断时，即PCR检测出了细菌的遗传痕迹，但实际上这些患者中有人并没有被感染，对此，公司建议检测粪便样本中的细胞毒素。同时，需要提高给药剂量。
SER-109新的II期临床试验将招募320名患者，治疗时间为8周。FDA已经同意新的临床试验将更换粪便样本检测方法；同时SER-109的给药剂量将提高10倍；并且相比之前给药时间由2天增加到3天以上。
Seres Therapeutics研发的新一代口服制剂SER-262，目标是治疗原发性艰难梭菌感染。与进展最快的SER-109不同，SER-262通过微生物发酵、纯化工艺生产而获得，不需要人类供体提供材料来源，降低了潜在病原体传播风险。另外，SER-262会和艰难羧酸杆菌竞争生存必需的碳源，同时SER-262会将初级胆酸转化成次级胆酸，不利于艰难羧酸杆菌增殖，起到治疗和预防CDI的作用。
目前，SER-262在进行临床Ib期研究：为期24周的随机、安慰剂对照、剂量递增研究，预计招募约60名患者。该研究的主要终点是给药8周后，比较SER-262组和安慰剂组之间的CDI复发率。
产品管线
Seres目前在研的有6个产品，其中3个已进入临床研究阶段:SER-109、SER-262、SER-287，分别治疗艰难梭状芽胞杆菌复发、原发感染，溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等炎性肠炎（IBD）。另外3个临床前产品中，除了治疗抗药抗生物素感染的SER-155和治疗IBD的SER-301，还有颇具概念性，治疗2型糖尿病的药物。
Seres Therapeutics的产品
来源：Seres Therapeutics官网
下一个风口？
根据Biomedtracke预测，微生物药物市场在2022年将达到5亿美元，并且在未来10年中还会高速增长。已经有动作快的风投基金如Seventure Partners和Health For Life Capital成立了专项基金投入这一波未来热潮中。目前开发的第一代微生物药物以补充肠道活菌，治疗肠道微生物失调引起的艰难梭菌感染和炎症性肠病为主，未来会发展为新一代小分子药物、微生物制剂、生物治疗产品。
目前共有10家公司的13个产品已进入临床研究阶段，Seres也面对不少同领域竞争者。比如同在2015年被美国FDA给予“突破性疗法认定”的Rebiotix公司的治疗复发性艰难梭菌感染的RBX2660。RBX2660是从健康志愿者中提取的粪便悬浮液，灌注到患者的肠道以治疗复发性艰难梭菌感染，这本质上属于粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）疗法。目前RBX2660临床进展稍快于SER-109。
另外，Seres也面临来自两家非盈利组织“粪便银行”，OpenBiome和AdvancingBio的竞争。OpenBiome成立于2012年，由来自美国、加拿大和英国等地的研究人员和医生所组成的独立机构，负责收集、检测粪便，并为美国上百家医院提供FMT疗法所需的粪便样本。患者只需交纳大约600美元就可以获得治疗，OpenBiome目前已经为CDI患者提供了超过4500份的治疗样本。
目前在临床阶段的微生物药物
数据来源：Biomedtracke
公司历史和团队
位于美国马萨诸塞州剑桥市的Seres Therapeutics公司成立于2010年，由生物医药投资基金Flagship Ventures支持创立。成立时Seres只有15名员工，联合创始人兼CEO是来自Flagship基金合伙人David Berry。后来Seres请来在工业界经验丰富的Roger Pomerantz博士担任CEO。在加入Seres之前，Roger Pomerantz曾任默沙东制药的高级副总裁，负责全球并购及许可业务。他也曾担任过强生制药传染病的全球主管，负责所有抗感染药物。2013年，Seres在A轮募集资金1000万美元。仅在2年之后，2015年Seres Therapeutics作为第一家微生物药物公司在美国NASDAQ上市。
默默守护Seres的风投Flagship Ventures 在生物医药领域投资的公司包括：Moderna Therapeutics，Acceleron Pharma, Agios Pharmaceuticals，Bind Therapeutics, Concert Pharmaceuticals ， Eleven Biotherapeutics等明星公司，其中已有多家成长为10亿级别的生物医药领域的新锐公司。Flagship Ventures 采用一种被成为“创业实验室”（Venture Labs）的内部孵化模式，创业伊始，只是起源于某一概念或是一种“暗黑”新技术，Venture Labs为新公司提供资金和帮助，在短时间内让新公司孵化成型。Seres Therapeutics就是受益于这种模式的代表公司。
值得一提的是，Seres已经把在北美地区商业化开发SER-109权益，以1.6亿美元转让给了瑞士巨头雀巢健康科学公司，雀巢也是参与Seres创立的早期投资人之一。截止2016年四季度Seres账上有2.3亿美元，可以支持公司运（烧）营（钱）到2018年。
在美国东部波士顿剑桥、西部三藩有很多生物科技类的创业公司，由Flagship Venture这样的专注早期项目的投资公司发起并孵化，随后为其找到在工业界拥有丰富经验的大牌领头羊代领小团队，快速切入竞争者不多的“暗黑科技”领域，进行快速试错并不断迭代，将候选项目迅速推上临床，同时，创业公司成立3-5年就可以到NASDAQ市场上市融资，不断发展壮大。采用这种模式，能将最前沿的生物医药科技领域的研究成果迅速转化成临床产品，并快速推向市场，尤其在差异化的细分领域更是效率惊人。作为创新生态的重要部分，数量众多的小公司带来新鲜的项目，也为生物医药领域带来新生力量和活跃的交易市场。
美国生物医药的知名风投Bruce Booth最近也撰文详细谈到这个问题：生物医药集群的关键要素：人才、资本和投资回报。美国波士顿和三藩地区已成为生物科技创业公司的两大集群，汇集了人才和资本优势。自2012年以来，全球超过50%生物科技类资本都投向了这两个地区的生物技术创业公司，流向这两个地区的风险资本在2007-2012年的5年中增长了130%。与之相对的，美国其他地区和欧洲获得资金却在萎缩。创新生态、风投、有经验的团队、融资及退出机制四位一位，构建创业生态系统，新兴公司在系统中不断迭代和生长，这和微生物药物调节整体生态系统的概念类似，已经成为一个完整的生态集群，目前的我们只能羡慕。
参考资料
http://www.xconomy.com/boston/2017/03/16/with-fdas-blessing-seres-preps-new-pivotal-microbiome-drug-trial/
http://www.serestherapeutics.com/
https://scrip.pharmamedtechbi.com/
https://lifescivc.com/