外媒评 | RNAi疗法,2020年后的“单克隆抗体”?

生物技术史上又出现了另一个里程碑:世界上第一个RNAi基因沉默药物——Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro于8月10日获得批准。这使得2018年成为具有里程碑意义的一年。

大药企的逃离

虽然多年前大药企的“赌博”隐隐暗示着这个领域的发展潜力。但随着他们的资产出售,Alnylam这家公司和RNAi这项技术本身在四年前看起来并不是一个好赌注。聪明的钱似乎在逃离这个领域。

2006年,默克11亿美元收购Sirna Therapeutics,热情高涨,但随后进入了长时间的沉默,且进展甚微。2014年,默克将其中一些关键资产和专利以1.75亿美元卖给了Alnylam,并退出了该领域。同一年,诺华以3500万美元的白菜价将大部分RNAi资产甩卖给了Arrowhead,理由是“制剂和递送方面的持续挑战以及siRNA疗法的可及性,使得当前的医学应用非常有限。”

虽然罗氏在用RNA资产以换取股权转让Arrowhead股权的三年后,又以4.5亿美元收购丹麦的RNAi专业研究公司Santaris,重启“基因沉默”的研究。但围绕RNAi的专业技术和知识产权不均衡地集中在几十家规模较小的公司中,其中许多公司仍处于私有状态。

相对而言,这条跑道拥有较多潜在的机会和相对较少的竞争者。甚至有声音出现:RNAi俨然将成为世纪之交的单克隆抗体,经历了曲折之后将迎来爆发。的确,到2020年底,仅Alnylam就可能上市5种RNAi产品。

其他公司也在升温。本月,Sirnaomics宣布将推出其首例胆管癌RNAi治疗药物临床试验。其他公司正在研究从心脏病到传染病几乎所有的适应症。基因沉默确实有望为我们的生物学提供一种新的途径,甚至可以调节此前不可成药的靶点。

RNAi不再神秘

将RNAi导入细胞曾是一个挥之不去的难题,如今已经通过使用主要在肝脏中摄取的脂质递送系统克服了。这也是为什么几乎所有先进的RNAi疗法都依赖于单独在肝脏中发生的基因沉默,无论是关闭转甲状腺素蛋白,PCSK9,COX-2还是抗凝血酶,几乎大多数或完全在肝脏中表达。

当然也有个别例外。Quark Pharmaceuticals正在开发一种传递给眼睛的siRNA药物,这是一种基本封闭的生物系统。miRagen公司甚至将microRNA靶向皮肤,其中清除率可能较慢。这些替代方案可能会取得成功,但目前尚未确定,而且目前似乎对RNAi的应用有一些明确的限制。

目前依旧是RNAi小公司的主要战场,大型制药公司不愿过早地介入。一方面,鉴于大药企对癌症治疗的关注,RNAi疗法的肿瘤领域的应用,也将促使大药企成为后期的商业开发伙伴。另一方面,由于肝脏中基因沉默的局限性,也为像Alnylam这样的中小型公司提供了更多开发方向。

虽然RNAi的药物的诞生不像单克隆抗体由大药企主导,但不排除RNAi在未来十年成为一种重要的治疗方式。

参考资料:RNAi: The Monoclonal Antibody of the 2020s?

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