肺癌咯血的处理（综述）
介绍
与恶性肿瘤相关的咯血是一个常见且难以处理的问题。它的出现可以是多变的，也可以是突然发生的，这给临床医生带来了许多挑战。胸部肿瘤几乎占所有咯血病例的四分之一。在这里，我们将讨论与恶性肿瘤相关的不同严重程度咯血的初步评估和诊疗策略。特别强调相关体征和症状、影像学和支气管镜检查的作用。目前确认的是，无论咯血大小，临床处理都非常重要，因为肺癌咯血在没有适当的治疗情况下死亡率很高。然而手术治疗在这类患者中的作用非常有限，因此支气管内和血管内治疗的作用将被详细讨论。
定义
一般来说，咯血是指从下呼吸道单纯或与粘液混合的咳血。大多数人认为，小咯血是指在24小时内咳出的血液少于100ml。然而，大咯血在文献中仍然没有明确的定义，因为描述咯血量的术语使用并不一致。大咯血被定义为较大的出血量，而临床不稳定被认为是一个更好的定义。文献报道的24小时内大咯血阈值范围为100-1000ml。此外，其他术语，如“重要”、“严重”和“失血性”也被用来定义这个临床症状。由于医生很难对患者出血量和出血率的准确评估，基于出血量的咯血定义仍然不充分。正是因为这个原因，“影响程度”可能更适合定义大咯血。“影响程度”基于出血的临床后果，可能包括：气道阻塞、插管和低氧血症、低血压、输血需求、单肺通气和死亡。
发病机制
在恶性肿瘤中，咯血有多种机制，各种机制可能与出血量和出血率有关。小咯血和大咯血的原因包括：肿瘤内及肿瘤相关的新生血管、肿瘤表面脱落、肿瘤坏死、咳嗽刺激、肿瘤侵蚀周围血管结构、支气管镜治疗后的医源性出血和全身治疗后。
流行病学
据报道，咯血是一种常见的临床表现，占呼吸科门诊量的6.8%，占呼吸科住院量的11%。必须强调的是，小咯血是咯血更常见的表现，而大咯血相对少见。在美国，所有咯血病例的23%是肺癌。出血发生率最高的是鳞癌患者，大咯血与肿瘤空洞以及和肿瘤侵犯中央气道有关。在肿瘤治疗前就出现的空洞也与致命性咯血有关。肿瘤咯血的血管来源通常来自肿瘤内的支气管动脉出血，较少来自肿瘤侵蚀肺动脉（PA），很少来自体循环动脉破裂。在非小细胞肺癌（NSCLC）住院患者中，一般状态、高龄和是否需要机械通气是独立危险因素。肺癌咯血致死的风险已被证明与肿瘤的出血率有关。1987年，Corey等人认为肺癌咯血患者的死亡率为59%，而肺癌咯血量达1000ml/24h时患者的死亡率增加到80%。支气管动脉栓塞（BAE）在咯血治疗中的广泛应用显著降低了死亡率。其他影响死亡率的因素包括胸片显示对侧肺有误吸和血流动力学不稳定。
初步评估和诊断检查
在评估咯血患者时，确定临床稳定性仍然是首要任务。评估应包括患者气道通畅情况、清除分泌物能力和咳血能力，以及进行其他诊断治疗的配合能力。评估完成后马上进行详细的病史询问、查体和实验室数据的评估，是评估肺癌咯血患者的重要初始步骤。发病时间、估计的咯血量和出血率有助于对患者进行风险分层。胸部恶性肿瘤的类型和肿瘤的位置也有助于确定评估咯血风险。如前所述，鳞状细胞癌对咯血的风险最大，其次是腺癌、小细胞和大细胞癌。大咯血通常会有先于数周的前哨小出血。如有肺癌患者出现前哨咯血应提示进行额外的评估和检查诊断。查体时应特别注意呼吸道情况并排除肺外出血源。实验室检查包括血型和交叉匹配，血常规，凝血功能，电解质，肝功能和动脉血气分析，这些可能提供额外的线索。其他诊断检查应包括成像检查和/或直接可视化检查，如下所述。
胸片仍然是一个重要的早期评估手段，因为其具有广泛的可用性，容易获得，成本低。胸片可以帮助定位病变在一侧或一侧肺叶，然后可以用来指导其他检查，如支气管镜检查或血管造影。在一项研究中，只有45%的咯血患者用胸片确定了出血部位，并只包括大咯血或“大量”咯血患者。Mc-Guinness等人对57名来自美国的大咯血和小咯血患者进行了前瞻性研究，发现只有19%的患者胸片有局限性的影像学表现。在Herth等人的一项回顾性研究中，近四分之一的已知恶性肿瘤伴急性咯血患者胸片是正常的。因此，即使胸片正常不应排除病变，应提示进行进一步的检查，包括计算机断层扫描（CT）和/或柔性支气管镜（FB）。
评估出血来源有两种方法：CT和FB。而两者在出血部位的定位准确性上相似。CT可以作为一种有用的无创性工具来定位出血的原因，并为其他治疗提供指导。单排和多排螺旋CT扫描可以提供快速、安全和高质量的全面胸部成像。CT的目的是提供纵隔、肺实质的表现，并发现可能是出血的来源。在咯血患者中，小气道和肺泡的表现可能失真，这可能掩盖了更微小的早期癌症。此外，血管和气道解剖的二维和三维图像重建可用于介入放射科医师、呼吸科医师和胸外科医师指导侵入性诊治。在大咯血患者中，CT与支气管镜检查相比，在确定出血原因方面更有优势（分别为77%和8%，P<0.001），而在确定出血部位方面无显著性差异（分别为70%和73%）。回顾性分析270例胸片正常的咯血患者，其中26例经CT和支气管镜检查确诊为恶性肿瘤，在26例确诊为癌症的患者中，CT扫描诊断为癌症可能的占96%，而支气管镜检查仅为54%。这一发现也在91例咯血的前瞻性研究中得到证实；CT扫描发现34例肿瘤，而支气管镜检查仅发现27例。CT也为血管内治疗（如BAE）术前的评估提供了有价值的信息。虽然CT扫描在诊断咯血的根本原因方面更有效，但它要求患者有一个安全通畅的气道环境，以便安全地前往CT室。值得注意的是，鉴于其优越的诊断效用和以确定出血部位的能力，在小咯血的情况下，CT扫描往往是最合适的手段。然而，在大咯血的情况下，确定哪一侧出血至关重要的。一旦哪一侧确定及早完成使病情稳定的操作，重点可以放在诊断咯血的根本原因和更准确的位置定位。支气管镜检查可在床边进行，是建立安全气道的必要工具。因此，诊断方法和执行顺序应根据患者的表现、咯血大小以及设备的使用情况进行调整。
初始治疗
大咯血的初始治疗应首先进行气道处理和稳定血流动力学。一旦稳定，定位出血侧对于保护无出血的肺至关重要。在恶性肿瘤相关咯血的情况下，了解原发肿瘤的部位是关键，因为这可能是出血的来源；转移性疾病伴双侧肺受累更具挑战性，因为可能有许多潜在的出血部位。一旦出血侧确定，重要的是将患者置于侧卧位，出血侧朝下。它利用重力帮助防止血液溢出或吸入未受影响的肺部。双侧肺泡内浸润可能提示血液“溢出”到对侧非出血性肺，并可能提示即将发生呼吸衰竭。
治疗前准备
在过去的20年中，呼吸科医生在肺癌评估中的作用有了很大的发展，从单纯的协助诊断肿瘤类型，到使用支气管内超声引导定位的淋巴结活检直接参与纵隔分期。因此，支气管镜检查在肺癌治疗的初级阶段是一个常见的必要手段。在进行任何支气管镜检查之前，对患者的病史、实验室检查和药物进行全面的回顾是很重要的。应确定引起凝血因子异常或血小板异常的疾病状态或药物。抗凝药物应暂停适当的时间，必要时使用逆转剂。一致的指南建议经支气管肺活检血小板计数>50000。Herth等人证实，在经支气管肺活检过程中，阿司匹林持续使用不会增加出血风险。另一方面，Ernst等人发现，氯吡格雷与阿司匹林合用或不合用，患者出血风险显著增高，建议在支气管镜检查和活检前停药。关于新一代抗血小板药物出血风险的数据不足，但必须认识到潜在的出血风险增加，并尽可能暂停药物。尿毒症也会影响血小板功能，因此在进行任何手术前都应予以确认。对尿毒症患者进行及时血液透析和给予去氨加压素治疗，可以降低血尿素氮（BUN）>30mg/d的患者的出血率。注意这些因素对减少出血并发症很重要。
咯血的处理
当处理恶性肿瘤患者的咯血时，咯血的严重程度决定了下一步的处理。小咯血的诊断性检查是治疗的重点，而大咯血保持气道稳定通畅是最重要的。在咯血的第一次发作中，确定程度是至关重要的。虽然区分小咯血和大咯血是一项简单的任务，但在中度咯血和大咯血的情况下，需要积极气道处理的阈值并不太清楚。患者除了能否有效地咳嗽清除呼吸道分泌物，对基础肺部疾病和肺功能的评估这时也起着至关重要的作用。
建立安全的气道
虽然大咯血的处理通常被概括为一个逐步的方法，但这些步骤往往需要同时进行，以便成功地处理这种危及生命的情况。是否插管的决定应该迅速做出，明显的呼吸急促，不能咳出大量的血或分泌物，气体交换不良和/或低氧血症，血流动力学不稳定，或快速持续咯血都是插管的适应症。
在选择气管插管（ETT）时，重要的是要考虑导管的尺寸和单腔与双腔ETT（DL-ETT）的比较。最快和首选的插管方法是大口径单腔ETT，内径至少≥8 mm，理想情况下内径为8.5–9 mm。大内径允许使用治疗性支气管镜和其他工具的通过，如行支气管阻断。虽然，DL-ETT在大咯血需要单肺通气的情况下似乎是一个合乎逻辑的选择，但在危及生命的咯血情况下，DL-ETT有几个缺点使其成为一个糟糕的选择。首先，双腔ETT需经验非常丰富的专家放置。而且管腔直径非常小，可被血栓阻塞，工作通道小，不允许较大的支气管镜通过，以便于吸出阻塞的血栓。右或左主干插管采用支气管镜引导下的大口径单腔ETT优先于DL-ETT。
对于处于ETT的患者，我们建议立即使用治疗性软支气管镜，以清除气道中的血块，从而进行充分的气体交换和通气。这也可以同时进行气道检查和定位出血源。一旦呼吸道没有血凝块并且确定了出血源，可以考虑对无出血的肺进行主干插管以避免吸入血液。值得注意的是，在右主干插管期间，ETT会阻塞右上肺（RUL）支气管，并可能进一步损害气体交换。
右上叶肿瘤出血，左主干插管稳定后转移
定位出血源
恶性肿瘤继发的小咯血，在详细病史和体格检查完成后，可进行CT和FB检查。虽然小咯血通常会住院治疗，但也可能发生在门诊。如上所述，虽然FB在小咯血中的作用有限，但当怀疑支气管内或气管内肿瘤坏死时，FB可能在诊断工作中有特定的附加价值，例如，使用FB可以检测到腔内肿瘤血管的缓慢渗出。与小咯血相比，鉴别和定位肺出血侧是大咯血治疗的关键步骤。在恶性肿瘤的情况下，事先了解肿瘤部位可能有助于明确出血侧。然而，在7-35%的病例中，咯血是恶性肿瘤的首发表现，因此出血的原因和部位在发病时可能是未知的。这里再次强调FB在稳定大咯血患者中的作用。
支气管镜检查在73-93%的大咯血病人中成功地确定了出血部位。并可以立即健侧保护和紧急支气管内治疗，包括气道清理，单侧插管，或气管插管主干球囊阻塞出血肺。此外，FB对双侧肺异常的患者确定出血部位可能是有用的，这些患者使得胸片定位具有难度。
肺和气道出血隔离术
支气管阻断
支气管阻断应考虑在尽管采取如冰盐水等保守治疗措施后，仍有快速，持续性大量咯血的患者中使用。支气管阻塞可防止血液吸入和灌入对侧肺，最终实现充分的气体交换和患者的稳定。这为进一步的诊断和更明确的治疗提供了足够的时间。支气管阻塞也可使填塞及血栓形成到达暂时性止血。
可使用几种市售支气管阻断器，如Arndt阻断器、Cohen Flexitip阻断器、Fuji Uniblocker和EZ阻断器。支气管阻断器由一根长而柔韧的导管（4.5-9F，65-78cm长）组成，该导管通过ETT插入，通常在支气管镜引导下进入出血气道。导管的远端包含一个球囊，可以在主干或叶支充气。由于支气管阻断器容易移位，通常放置在大气道内。ETT近端的转接头允许支气管阻断器、支气管镜和呼吸机导管同时进入不同的端口。支气管阻断器的使用是一种临时措施，通常用于咯血的最初48-72小时；每天应进行FB以监测出血情况以及观察阻断器的位置。长期放置阻断器会增加阻塞后肺不张、肺炎、压迫性创伤和支气管壁粘膜坏死的风险。
PA导管（右心导管）过去曾被用来治疗大咯血。使用PA导管的优点是，较小的导管可以向远端充气到较小的支气管中，充气压力可以根据PA导管到达的支气管的大小和位置进行测量和改变。在一个由三名非肿瘤患者组成的病例组中，这项技术被用于阻塞节段或亚节段支气管，充气压力为30-50mmHg。3例大咯血患者均在48小时内成功控制。然而，这项技术很少被采用，因为通常无法确定确切的出血部位，因此直接阻断较大的气道是常规方法。
治疗措施
保守治疗大咯血被认为只能提供暂时的治疗效果，在没有更明确措施的情况下，复发率为50-100%。关于小咯血保守治疗作用的文献有限。
BAE以及支气管内治疗，如消融、肿瘤去瘤和手术，都是可接受的治疗方法，每种方法都有不同程度的成功率。
气道隔离与支气管阻断器和支气管内使用冰盐水和血管活性剂是其中的咯血治疗保守方法。近年来，其他辅助治疗，如氨甲环酸（TA）已被使用，主要是在小到中度咯血中运用。
支气管镜干预
支气管内治疗
支气管内滴注各种止血药物，特别是当出血源超出支气管镜范围时被运用。20世纪70年代，Conlan等人对12例大咯血患者使用冰凉盐水冲洗，大咯血定义为24小时内出血量>600ml。在他们的研究中，使用硬气管镜，用4℃生理盐水50ml等分液冲洗，每位患者接受300-750ml冰盐水冲洗出血部位，12例均止血，1例在灌洗过程中出现短暂性心动过缓，2例在同一住院期间内出现反复咯血。所有患者均出院，无需额外干预，3例支气管扩张症患者随访中行择期手术切除。尽管Conlan用冰盐水治疗大咯血的结果在良性疾病中似乎很有希望，但在这个研究中没有一个病人有肺恶性肿瘤。日本人Tsukamoto等在支气管内输注纤维蛋白原凝血酶方面有很好的经验，33名患者中有31名停止咯血，同样，没有一名患者患有肺恶性肿瘤。肾上腺素和去甲肾上腺素已被用于经支气管肺活检术后的咯血以控制出血，然而文献报道了许多不同剂量和稀释度的肾上腺素。Mall等人报道了21例接受支气管内活检的患者使用1:1000肾上腺素，活检后支气管内注射肾上腺素的平均剂量为0.12mg，结果可接受。肾上腺素剂量低至0.1mg时，已发现心律失常，支气管内滴注时必须谨慎。由于大咯血时这些药物在气道内存在有稀释机会，血管活性药物在大咯血中的作用是值得怀疑的。Valipour等人描述了一种支气管镜引导下大咯血患者局部止血填塞治疗（THT）的方法，对有持续性支气管内出血的患者进行THT，并联合冷盐水冲洗和局部滴注肾上腺素，止血材料使用的是氧化再生纤维素（ORC），这是一种无菌的针织物，在血液饱和后膨胀成凝胶状物质，有助于血栓的形成，98%的患者成功地进行了THT，咯血立即停止。在这个系列中，20例（35%）患者患有癌症相关咯血，其中13例在随访期间死于潜在的恶性肿瘤。对14名患者进行的支气管镜随访研究显示，用于THT的材料完全吸收，没有异物反应的组织学证据。
鉴于使用冰生理盐水的低风险性、可用性和易用性，我们建议支气管内治疗咯血从4℃生理盐水开始。如果考虑使用肾上腺素和去甲肾上腺素，我们建议在2毫升等分液中使用较低浓度（1:100000），最大剂量不超过0.6mg，密切心电监护，并限制潜在冠心病和心律失常患者的使用。当其他支气管内策略失败时，可以使用ORC进行THT。
氩等离子凝固（APC）
APC是一种非接触诱导热光凝的方法。这是通过使用惰性气体氩气作为介质来实现的。APC光凝可诱导血栓形成，是控制气道壁粘膜出血的有效方法。Morice等人，分析60例气道肿瘤清除及咯血时APC的应用。在这个研究中，APC治疗的适应证有咯血（n=31），症状性气道阻塞（n=14），阻塞和咯血（n=25）。其中6例咯血>200ml/d。所有患者的咯血立即消失，平均随访3个月无复发。
硬镜进入抽吸血液清理气道，氩等离子治疗，保护左主干
支气管内电灼术
支气管内电灼术是治疗出血性支气管内肿瘤的另一有效方法。在这种方法中，直接通过接触组织，电能转化为热能，导致凝固和坏死，电刀和圈套的可用性使得这是一种非常有效的方法来消除支气管内肿瘤。
激光疗法
激光，主要是钕钇铝石榴石（Nd:YAG）发射出一束聚焦的光束，当被组织吸收时转化为热能，产生局部效应，如光凝、汽化和坏死。自20世纪70年代以来，激光治疗已被广泛用于治疗气道肿瘤。虽然激光主要用于治疗气道肿瘤，但激光的光凝作用使其在咯血的治疗中具有吸引力。Dumon等人在1500多名患者中证明了激光对轻中度咯血有效止血作用，他们主要使用硬支气管镜和Nd:YAG激光光切术汽化肿瘤来达到止血效果。Han等人在110例接受153次Nd:YAG激光治疗的支气管内肿瘤患者中也提供了令人鼓舞的证据，52例中成功治疗咯血40例（77%），9例（17%）咯血量减少，3例（6%）治疗失败。因此，支气管内激光治疗被认为是一种有效的方法治疗肿瘤侵蚀气道壁导致的咯血。
三种热疗技术APC、烧灼和激光暴露在氧气中都可能点燃火花，导致支气管内燃烧。在使用热烧蚀方法时必须小心，并且在处理应用期间保持Fi O2小于0.4。
胸外放射治疗（RT）
在过去的30年中，一些对晚期原发性肺癌的研究表明，放疗对咯血的疗效是中等的，但仅仅是姑息性的。对于转移性疾病继发咯血，RT可能是一种有效的姑息治疗方法，有效率高达82%。随着我们的知识和技术的进步，RT现在很少用于姑息治疗，也很少用于咯血的治疗。
近距离放射治疗
20世纪20年代首次应用这种方法治疗气道肿瘤。安装在电线上的放射性发射元件通过FB插入，并推进到靠近肿瘤的位置。阻塞的肿瘤（即使在部分梗阻的情况下）应在近距离放射治疗前清除，因为它会引起炎症和随后的管腔梗阻。近距离放射治疗后，轻度咯血明显减轻，但这种治疗方法在大咯血中的应用是有限的。
支气管内支架
支气管内支架，主要是硅树脂，广泛用于阻塞性气道恶性肿瘤的姑息治疗。少量的病例研究和病例报告发现气道支架置入术能有效控制肺癌引起的咯血。在大多数情况下，在其他支气管内治疗失败或激光治疗无效后放置。大多数支架都是通过硬支气管镜放置隔离出血的支气管口或肿瘤。当BAE失败时，支气管内支架往往与其他支气管内治疗相结合，是控制咯血的一种选择。
支气管内肿瘤出血，激光治疗后放置支架
BAE
当胸部恶性肿瘤患者出现大咯血或反复咯血时，保守治疗和支气管内治疗往往效果有限。BAE最早于1974年推出，现在被广泛应用，通常作为大咯血的一线和明确的治疗方法。动脉造影通常通过股动脉插管进行。支气管动脉栓塞治疗使用多种材料中的一种，包括明胶海绵、聚乙烯醇（PVA）颗粒、微球、液体栓塞剂（如氰基丙烯酸正丁酯）和弹簧圈。每个栓塞材料都有自己的优缺点，栓塞材料的选择取决于术者的偏好和手术情况。
BAE的成功率一般在60%到90%之间，癌症相关咯血的即时出血控制率达到77-82%。在一项对52名患者的研究中，Fruchter等人报告，在最初的24小时内，BAE的技术成功率为92%。但之后52例中出现咯血复发26例（50.0%），其中恶性肿瘤相关性咯血12例再出血，大部分复发发生在第一个月。在Fernando等人的另一项研究中，恶性肿瘤与咯血复发可能有较高的相关性。
Seki和Shimono的另一系列研究评估了向肿瘤供血动脉注射化疗药物（顺铂和氟尿嘧啶），然后用微球或明胶海绵颗粒栓塞，90%的咯血消退。
尽管大多数恶性肿瘤引起的咯血可以立即控制，但恶性肿瘤引起的咯血在BAE术后复发也很常见。BAE的并发症不常见，包括自限性胸痛、非靶血管栓塞食管动脉导致的自限性吞咽困难和栓塞脊髓动脉导致的截瘫。
外科
手术在咯血中的作用越来越少，现在只适用于上述干预失败的情况。外科手术仍然是治疗医源性肺动脉破裂、胸部创伤和曲霉菌瘤继发大咯血的首选方法。不幸的是，对于与胸部恶性肿瘤相关的咯血患者，由于肿瘤分期和疾病，手术很少作为选择。
其他辅助疗法
TA（Tranexamic acid）是一种合成的赖氨酸类似物，通过抑制纤溶酶原对纤溶酶的激活和阻断血浆纤溶酶的作用而具有抗纤溶活性。在某些咯血病例中，口服或雾化应用TA可能有效控制出血。虽然大多数报告涉及非癌症相关咯血，但一些小案例研究显示吸入和静脉TA对恶性肿瘤相关咯血也有显著疗效。
在最近一项针对47名患者的双盲随机试验中，Wand等人研究了吸入TA与安慰剂治疗非大咯血患者的安全性和有效性。47名患者随机接受TA吸入（n=25）或生理盐水（n=22）。TA吸入与从入院第2天开始的咳血量显著减少有关。TA治疗组患者在入院后5天内咯血消退的比例高于安慰剂组（96%对50%；P<0.0005）。TA组平均住院时间较短（5.7±2.5 vs.7.8±4.6天；P=0.046），需要侵入性手术的患者较少（0%vs.18.2%；P=0.041）。在整个随访期间，两组均未发现副作用。研究者注意到TA组1年随访复发率降低（P=0.009）。然而值得注意的是，作者对大咯血的定义是咳血>200ml/24小时，而大多数发表的文献对大咯血的定义是不同的。因此，最合理的结论是，在这项研究中，吸入TA对200ml/24小时大小的咯血是有效和安全的。恶性肿瘤咯血18例，吸入TA治疗9例。不幸的是，没有进行亚组分析来评估该组的疗效。
结论
咯血是肺癌患者的常见表现，尽管只有3%的患者会发生致命性大咯血。大咯血多发生在前哨出血史之后，因此研究大咯血的来源是非常重要的，应引起重视。小咯血的治疗主要重点是识别和治疗来源，大咯血的治疗需要立即建立和保护气道，然后再识别和治疗来源。在处理恶性肿瘤引起的咯血时需要多学科合作。有关咯血诊断和治疗的文献主要来自于对不同人群的回顾性研究，包括恶性和非恶性，因此应谨慎使用。未来的前瞻性多中心试验设定恶性肿瘤咯血是必要的，以进一步评估不同的治疗方式的疗效。