高同型半胱氨酸血症有何危害?如何诊治?一文读懂!
同型半胱氨酸 ( homocysteine,Hcy) 简称血同,是一种含硫氨基酸,是甲硫氨酸脱甲基后的产物,Hcy 在人体内通过再甲基化和转硫两个通路完成代谢过程:
叶酸途径:通过 5 - 甲基四氢叶酸(原料为叶酸)提供甲基,在甲硫氨酸合成酶(MS)的催化下,以维生素 B12 作为辅酶,促进 Hcy 再甲基化生成甲硫氨酸。
甜菜碱途径:直接为 Hcy 提供甲基生成甲硫氨酸。
转硫化途径
Hcy 与丝氨酸在胱硫醚 β 合成酶(CBS)催化下生成胱硫醚,在胱硫醚裂解酶的作用下生成半胱氨酸,最后生成丙酮酸、硫酸和水,辅酶为维生素 B6。
目前推荐将成人血中总 Hcy ≥ 10 μmol/L 定义为高同型半胱氨酸血症(孕妇和儿童属于特殊人群, 宜低于成人参考值),简称高血同。高血同可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态,损伤细胞、组织、器官,与高血压、高血脂、高血糖一样,是判定健康风险的重要指标之一。
#1
遗传因素:Hcy 代谢的某些关键酶失活,如亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、CBS、MS、胱硫醚 β 裂解酶(CBL)、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT),MTHFR C677T 基因多态性和突变。
营养及生活方式:饮酒、吸烟等不良生活方式引起叶酸、维生素 B12 和 B6 的消耗过多或摄入过少,导致 Hcy 升高。
年龄和性别:Hcy 随着年龄升高而升高,男性高于女性,女性绝经后高于绝经前。
疾病和药物:肾功能不全、甲状腺功能减退、硬皮病、贫血和恶性肿瘤等疾病以及应用氨甲蝶呤、一氧化氮、抗癫痫药、利尿剂、烟酸等药物可使 Hcy 水平升高。
#2
(1)S-腺苷甲硫氨酸(SAM)抑制或受阻,影响 DNA、RNA 合成、修复造成细胞分化、发育异常和凋亡;导致 DNA 甲基化的紊乱造成基因表达抑制、染色体的失活等;
(2)转硫通路受阻,影响谷胱甘肽的生成,造成氧化损伤;
(3)促进平滑肌增殖,引起血管硬化;
(4)引起低密度脂蛋白胆固醇氧化;
(5)诱发内质网应激,造成蛋白质功能缺失;
(6)抑制一氧化氮(NO)的合成,并且自身氧化生成的活性氧自由基家族与 NO 反应,生成过氧亚硝酸盐;
(7)促发机体发生免疫炎性反应,引起或加重疾病。
#3
脑卒中:高血同是引发脑卒中的独立性危险因素,Hcy 高于 10.50 μmol/L 人群的卒中风险增加到 4.2 倍。
痴呆:Hcy 作为神经毒素,通过断裂 DNA 引发细胞凋亡,促进神经变性,包括阿尔茨海默病、帕金森病等和血管性痴呆等。Hcy 可用于预测 AD 的风险。
心血管疾病:同型半胱氨酸化脂蛋白与微生物的聚集可导致动脉粥样硬化形成,动脉易损斑块形成并阻塞血管,进而导致心血管事件。
高血压:Hcy 促进钠重吸收,刺激血管平滑肌细胞增殖并改变血管壁的弹性,从而导致高血压。高血压的患病率与 Hcy 水平呈正相关。
糖尿病并发症:伴有高血同的糖尿病患者更易发生大血管损伤和微血管病变。Hcy 升高会导致糖尿病神经病变和糖尿病肾病风险增加。
慢性肾脏病:高血同与肾功能减退相关,是慢性肾脏病进展的独立危险因素。对于肾透析患者来说,Hcy 较高者的 5 年生存率更低。
骨骼:高血同可损害成骨细胞和破骨细胞,破坏胶原分子的交联,减少骨量,导致骨强度降低。高血同和 MTHFR C677T 位点 TT 基因型患者发生骨折的风险增加。
妊娠期疾病:高血同通过血管内皮损伤、绒毛膜血管化不良、胚胎发育异常等机制导致妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、习惯性流产等。Hcy 越高的的孕妇,生育先天性心脏病患儿的风险也越高。
男科疾病:高血同通过影响精子生成和精子功能而导致不育症。Hcy 水平越高,精子浓度及活力越低。Hcy 与男性勃起功能障碍(ED)显著相关,改善 Hcy 可以预防 ED。
肿瘤:肿瘤与 DNA 合成和甲基化异常密切相关。已有研究发现 Hcy 在乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中显著升高,可作为恶性肿瘤的一种肿瘤标志物。
肝脏疾病:肝脏是 Hcy 代谢的重要器官,当肝细胞发生损伤时会升高血同的水平。高血同又能增强氧化应激,引起肝脏脂质过氧化,诱导肝细胞损伤和凋亡,加重肝损伤。
此外,高血同还与胃肠疾病、血脂密切相关。
#4
临床可开展 Hcy、叶酸、维生素 B12、叶酸代谢基因等四项检测(见表 1),明确 Hcy 升高的原因。
表 1 血同相关检测项目及参考值范围
备注:Hcy、叶酸、维生素 B12 的参考值范围随着检测方法的不同结果也略有差异。既往将 Hcy 正常参考值设定为 4~15 μmol/L,其上限与共识中推荐的高血同诊断标准(≥ 10 μmol/L )不一致。
#5
1. 健康生活方式干预
(1)调整饮食
多吃绿叶蔬菜、水果、糙米、全麦食品等粗粮;
每日饮用低脂牛奶或低脂酸奶 300 克;
少吃油,不吃肥肉,避免油炸食品;
瘦肉每日 40~75 克,水产每日 40~75 克,蛋类每日 40~50 克;
每周吃 5 次豆类,每次约 50 克;
每月吃 2~3 次动物内脏,每次约 25 克;
限制饮酒,一天饮用的酒精量男性不要超过 25 克(即啤酒 750 mL、或葡
萄酒 250 mL、或高度白酒 1 两)、女性不要超过 15 克。
(2)改变生活方式
戒烟;
适当参加体育运动,可以采取有氧运动和阻力训练相结合的方式改善身体机能。
2. 营养补充治疗
(1)叶酸
降血同机制:作为甲基载体提供甲基给 Hcy 生成甲硫氨酸。
推荐用法:0.8 mg/d 是降低血同的最佳剂量,大剂量(大于 1 mg/d)可能会掩盖维生素 B12 缺乏,引起锌的缺乏。长期大剂量服用还会增加癌症风险。
(2)维生素 B12
降血同机制:负责将 5 - 甲基四氢叶酸的甲基转移给 Hcy。
推荐用法:4.8 μg/d,餐后口服吸收好。缺乏维生素 B12 或有基因缺陷时可以加大剂量或补充甲钴胺。
(3)维生素 B6
降血同机制:Hcy 转硫途径和生成 5,10 - 亚甲基四氢叶酸的重要辅酶。
推荐用法:2.8 mg/d。
上述 3 种药物联合使用时降低 Hcy 作用明显优于单用。
(4)天然甜菜碱
降血同机制:作为 Hcy 再甲基化途径的甲基供体。
推荐用法:1000 mg/d。餐后补充效果佳。
(5)磷脂碱胆碱
降血同机制:在体内转化为甜菜碱提供甲基。
推荐用法:个别研究结果显示 2.6 g/d 可以有效降低空腹 Hcy。
(6)3 X 的复合营养素方案
即天然甜菜碱 叶酸 维生素 B6 辅助营养素。
推荐每天补充 1000 mg 天然甜菜碱、0.8 mg 叶酸、2.8 mg 维生素 B6、2.8 mg 维生素 B2 以及 4.8 μg 维生素 B12。
(7)精准补充
临床中可以根据 MTHFR、MTRR 基因的多态性结合叶酸、维生素 B12、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案,推荐方案见表 2。
表 2 不同基因型营养素推荐方案
#6