编者按：对于年轻乳腺癌患者，“年轻”是否意味着复发风险高？不同分子亚型患者的复发风险有无区别？手术方式选乳房切除or保乳手术？BRCA1/2突变的年轻患者能保乳吗？谁必须接受辅助化疗？化疗伤害生育功能怎么办？哪部分患者的辅助内分泌治疗必须加OFS？GnRHa用3月剂型还是1月剂型？如何提高长期内分泌治疗的依从性？关于这9个问题，《肿瘤瞭望》邀请临床经验丰富的4位大咖——中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、福建省肿瘤医院刘健教授、中山大学附属肿瘤医院王树森教授和广东省人民医院王坤教授与您分享经验！
在中国的乳腺癌患者中，年轻乳腺癌占多大比例，近些年是否有上升趋势？
年轻乳腺癌通常是小于35岁或40岁的患者，中西方的年轻乳腺癌的占比显著不同。邵志敏教授开展的研究显示上海地区＜40岁乳腺癌占比在18%左右，我们医院单中心数据显示＜40岁的乳腺癌占17.6%，中国的各大医院的数据比较相似。总体来讲，中国＜40岁的乳腺癌患者占比略高于全球数据。近年来年轻乳腺癌发病率有无上升，还需要更多数据来确认。年轻乳腺癌患者通常被认为生存预后更差，St. Gallen共识中≤35岁可作为判断高复发风险的因素。判断乳腺癌患者的预后，我们更应看重的是患者的临床病理特征，比如肿块大小，是否有淋巴结转移，乳腺癌分子分型，ER、PR、HER2和Ki-67表达情况。年轻乳腺癌患者确诊时临床诊断分期较晚，组织学分级高，高Ki67表达的患者更多，三阴性乳腺癌的比例更高，正是这些独特的临床病理特征，年轻乳腺癌患者的预后才比年老患者更差。外科手术是治疗乳腺癌的主要手段之一，年轻乳腺癌应选择乳房切除术 or 保乳手术？BRCA1/2突变的年轻患者是否适宜保乳手术？
首先，年轻患者对于保留乳房外形的需求更高，应该尽可能保留乳房，对于必须做乳房切除的患者，可选择假体重建或自体皮瓣重建。一些年轻患者当下可能因为对疾病复发的恐惧，希望一切了之，但术后后悔的几率相当大。BRCA1/2突变患者的局部复发风险高，能否选择保乳手术？首先，中国大多数患者不是根据BRCA1/2检测结果选择手术方式，中国大多数患者确诊后一两周之内就接受了手术，而BRCA1/2突变检测结果经常需要等两个星期以上，手术时BRCA检测结果往往还没有出来。在欧美国家，BRCA1/2突变患者通常选择乳房切除加乳房重建，当然也不是绝对不能做保乳手术。中国患者易感基因的突变特征与欧美有所不同，BRCA1/2突变发生率没有欧美高，普通人群的乳腺癌发病率只有欧美的三分之一到四分之一，中国BRCA突变人群的乳腺癌发病率也较低，且不同位点的突变的致病率不同，因此我们不能盲目照搬欧美的经验。我认为，如果患者已经明确有BRCA1/2突变，而且有乳腺癌家族史，建议乳腺切除加重建；如果没有家族史，可能该突变致病率并不高，如果病人有强烈的保乳意愿，严密监测下的保乳手术是值得研究的议题。BCY4共识建议BRCA1/2突变患者可考虑预防性双侧乳房切除术，我认为患者是否需要预防性切除，应个体化评估患者的同侧复发率和对侧再发乳腺癌的几率，告知患者复发风险，这是选择外科方式的一个关键。BRCA1/2突变患者是否做保乳手术需要中国数据支持。我参与的一项研究显示，选择性人群中BRCA1/2突变概率是23.4%；不做选择的普通人群中是5.6%，数据差异较大。所以，为了提高筛查效率，我还是建议选择性患者做BRCA1/2筛查。首先，中国乳腺癌患者的BRCA1/2突变发生率与欧美不一样，根据我们中心的临床研究数据，不加选择的情况下，BRCA1/2突变在乳腺癌患者的发生率低于10%。第二点，根据文献报道，BRCA1/2突变患者接受保乳手术，5年之内的局部复发率和其他人群差不多，但是5年后其他部位复发的概率会高一些，医生要将这些数据告知患者，对患者选择手术方式有参考价值。对于ER+年轻乳腺癌的辅助治疗，年轻是否可作为使用化疗的主要考量因素？
乳腺癌患者能否从化疗中获益，肿瘤的临床病理特征是关键。首先是临床分期，有无淋巴结转移，病期偏晚和有淋巴结转移的患者更需要化疗；分子分型是重要考量因素，比如HR阳性患者的PR状态会影响临床决策；组织学类型及分级可预测化疗疗效；年轻患者伴有的高复发风险因素通常更多，因此需要接受化疗的比例更高；年轻人的器官功能状态通常比老年人更好，化疗的依从性更好。总之，选择辅助化疗时，“年轻”的确是一个值得关注的因素。“年龄”只是表象，是否选择化疗要看“深层次”的原因。年轻乳腺癌保乳手术后容易复发，深层原因是什么？因为年轻患者很少去常规体检，发现乳腺癌时病期偏晚，即使选择全乳切除，局部复发率也会较高；年轻乳腺癌患者ER阴性者偏多，也就是三阴性乳腺癌比例更高，而化疗是三阴性乳腺癌的重要治疗方式。总之，判断患者是否需要辅助化疗，重点考虑的是肿块大小、淋巴结状态和分子分型。年轻不能作为推荐辅助化疗的指标，但一定可以作为参考因素。HR阳性、HER2阴性的年轻乳腺癌患者的预后非常差，对于这部分患者的辅助治疗，化疗的权重应加大。乳腺癌21基因TAILORx研究将50岁为临界值进行年龄分层后，临床风险评估可提供额外预后信息，这也说明了年龄对预后的影响。所以，选择辅助化疗时，年龄是重要的参考因素。很多年轻患者还有生育需求，乳腺癌治疗过程中怎么保护卵巢功能？
一部分乳腺癌患者是可以治愈的，医生在做治疗决策时，一定要询问年轻患者的生育需求，对有需要的患者提供卵巢保护的建议，比如已婚患者可考虑胚胎冻存或卵子冻存；化疗药物对卵巢功能有不同程度的损害，甚至导致卵巢功能早衰，GnRHa药物有助于防止化疗引起的性腺损伤，GnRHa从化疗前1~2周开始应用，化疗期间与化疗联合应用，研究已证明这种策略可保护卵巢功能。多项研究为内分泌联合OFS用于ER+早期乳腺癌的辅助治疗提供了证据。哪部分乳腺癌患者在辅助治疗阶段应选择OFS+TAM/AI方案，联合OFS对于年轻乳腺癌具有哪些临床意义？
TEXT&SOFT联合分析的对象是绝经前早期乳腺癌患者，其中亚组分析显示，年轻患者从OFS治疗中获益最大，该群体单纯接受他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制剂（AI）的治疗效果不理想。ASTRRA研究中，化疗后两年内，如患者出现复潮，联合OFS治疗相比单用他莫昔芬，不但有DFS获益，还有OS获益。现在，国内外指南通常建议低复发风险患者单用他莫昔芬，中复发风险患者选择OFS联合他莫昔芬，高复发风险患者，特别是累及淋巴结4个以上，建议OFS联合AI。我个人的意见是，对于40岁以下的年轻乳腺癌，只要没有 OFS禁忌，辅助内分泌治疗都应该联合OFS。乳腺癌需要5~10年的长期辅助内分泌治疗，内分泌治疗的依从性会影响乳腺癌治疗的效果。根据您的临床经验，年轻乳腺癌患者的长期依从性怎么样，应采取哪些措施提高依从性？
年轻乳腺癌患者的复发风险比年老患者更高一些，而且年轻患者的生存期更长，5年OFS治疗结束后，年轻患者的雌激素水平更高，复发风险也更高。由于药物副作用，TEXT&SOFT研究中，AI联合OFS组的患者出组率比TAM联合OFS组更高。提前告知肿瘤复发风险和具体治疗获益，患者通常能更好地坚持治疗，对副作用的抱怨会少很多，这是提高依从性的关键。国际大型研究和真实世界数据显示，年轻乳腺癌群体对长期内分泌治疗的依从性特别差，治疗中断的比例高，依从性差也是造成年轻患者预后差的因素。患者教育是提高依从性的有效方法，也是我们临床医生的重要任务。国内外指南推荐GnRHa作为OFS治疗的主要方案，国内的GnRHa有3月或1月给药方案，您在临床中如何为患者选择药物？
患者一般喜欢三个月注射一次的剂型，因为更加方便，不需要每个月都来医院。从我们医生的角度来看，只要能达到治疗目的，当然是三个月注射一次更好。35岁以下乳腺癌患者的雌激素活跃，使用1月剂型更令人放心，使用3月剂型时需要监测雌激素水平，国外一些文献发现约8%的年轻患者使用3月剂型达不到绝经状态；年龄稍大患者可选择3月剂型，对于医生和患者来说都更加方便。我注意到第5版BCY共识讨论中有这么一段话：如果能获得GnRHa 1月剂型，尽量用1月剂型，不可及的情况下选择3月剂型。我推测，BCY共识是从证据角度优先推荐1月剂型，3月剂型上市的时间比较短，循证证据不如1月剂型强大。在我的临床工作中，对于注射 OFS的患者，每次复查我都会检测激素水平，检测结果都很好，没有出现注射3月剂型达不到绝经的情况。新冠疫情期间制定的乳腺癌内分泌治疗指南也明确推荐优先选择3月剂型，以减少患者路途奔波和交叉感染的几率。所以，结合临床经验和数据以及疫情肆虐的现实，我认为年轻乳腺癌患者应优先选择GnRHa 3月剂型。欧美年轻乳腺癌的占比很低，可能导致OFS使用经验不够多。OFS治疗使用GnRHa 1月剂型达到卵巢完全抑制的证据更加充分，3月剂型与他莫昔芬联用也被广泛接受。目前主要是担心联用AI时，由于AI可能起到卵巢激动剂的作用，3月剂型联合AI能否达到卵巢完全抑制，尚缺乏足够高级别的证据，而OFS治疗达到绝经后状态时才能使用AI。不过我们中心的回顾性分析显示1月和3月剂型GnRHa联合AI都是相当安全的，疗效没有明显差别，我们正在开展前瞻性研究验证这些结果；我们的临床经验也支持3月剂型与AI联用，用药期间可通过检测雌二醇了解治疗效果。GnRHa的有效性受到很多其他因素的影响，比如注射部位和技术，上周门诊有一位患者注射后，腹壁皮下出现大块瘀斑，瘀斑会影响药物的缓释效果和吸收程度。
国内的GnRHa有28天注射一次的剂型，也有84天注射一次的剂型，前者的循证证据更多，84天剂型也积累了一些证据。我个人的经验来看，两种剂型的疗效和副反应没有太大的差别。我会根据患者的意愿，就医是否方便进行选择。比如我的患者是外地人，来广州就医不方便，我会选择84天剂型，使用84天剂型的患者可进行2~3次激素检测，以了解GnRHa的卵巢抑制效果；广州本地的患者两种剂型都可选择。
刘强教授，明年2月份您将在广州组织全国专家讨论中国版年轻乳腺癌共识，这项共识与国际BCY年轻乳腺癌共识相比有何特点？
东西方的乳腺癌人群分布、肿瘤特征之间的差异还是挺大的，中国患者面临的临床综合诊疗问题与欧美有显著不同。我参与了BCY5共识讨论，发现很多中国乃至东亚关注的问题并没有被提出来，比如OFS方式，GnRHa可用于卵巢抑制或卵巢保护，但这两个适用人群、使用时长和目的都截然不同，共识需要对GnRHa的应用进行更详细的讨论；还有年轻患者的生育问题；内分泌治疗相关并发症问题，比如为了处理他莫昔芬造成的子宫内膜增厚，诊断性刮宫可能被滥用（临床上中国因他莫昔芬导致的子宫内膜癌很少见，而且子宫内膜癌高发年龄是55~60岁，与中国服用他莫昔芬的人群不同）。我们希望通过充分讨论，能够制定一本贴近中国患者需求、具有实用价值的中国年轻乳腺癌共识。我们的共识与欧美共识肯定会有一些差异，比如中国妇女的生育愿望通常比欧美高很多，而我国的遗传咨询服务做得比较差，乳腺癌团队制定的共识与妇产科专家制定的共识存在较大分歧。这项共识将邀请乳腺癌科医生和生殖专家共同参与，达成一致意见，为患者提供基于中国数据、富有中国智慧的保护生育功能的建议。主任医师、教授、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长
新加坡国立大学医学院外科学博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任、硕导、省保健委专家
福建省人大常务委员会委员、民进福建省委副主任委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中华医学会乳腺学组委员
中华预防医学会乳腺学组委员
主任医师、教授、医学博士、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心
乳腺癌内科首席专家、内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
主任医师，肿瘤学博士，博士研究生导师
广东省人民医院乳腺二科主任
CSCO理事
CSCO乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青年委员
广东省医学会乳腺病学分会 副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 主任委员
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者
2019年国之名医获得者
