每周一课 | 冯凤芝教授：滋养细胞肿瘤的化疗
精彩视频在线观看
1、癌前病变：（不建议预防性化疗）
完全性葡萄胎（CHM）
部分性葡萄胎（PHM）
不典型胎盘部位结节(APSN）
2、恶性病变：（化疗）
滋养细胞肿瘤（GTN）（I一Ⅳ期）
侵蚀性葡萄胎（IM）
绒毛膜癌（CC）
胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）
上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）
混合性滋养细胞肿瘤（MTT）
临床分期；预后评分；病理类型；患者的身体状况。
GTN的FIGO分期
GTN分期依据肿瘤部位和病变程度：
体格检查：可触、可见部位，如体表器官、下生殖道。
影像检查：盆腔-超声或MRI（增强），CT（增强）；胸部-胸片用于分期和评分，也可以肺CT。
GTN的预后评分：影像检查和HCG，最好是在治疗前24小时以内的。
治疗前评价预后评分的目的：指导随后的治疗；确保最合适的一线治疗方案（单药VS联合）；推荐低危-单药治疗，高危-联合治疗。
1、低危：首选单药（指南）
耐药率25%-35%（≤6分）；耐药率70%-80%（5-6分）。
2、单药耐药的预测因素：（1）治疗前hCG水平≥5万mlU/mL，甚至有文献认为1万以上。≥10万mlU/mL时，单药的有效率仅有30%；（2）已有转移；（3）绒癌。具有上述单药耐药因素者，可以考虑直接联合化疗。
1、三种病理：首选治疗和预后不同
葡萄胎后GTN：化疗效果最好。
绒癌：化疗效果好。
PSTT/ ETT：手术治疗为主，早期预后好，晚期预后差。
同一分类系统：难以完美。
2、三种病理：首选治疗和预后不同
葡萄胎后GTN：可按推荐进行治疗，低危单药，高危联合。
绒癌：联合化疗。
PSTT / ETT：不评分，相对耐药，联合化疗。
1、化疗：NCCN：单药化疗(Act-D， MTX)。FIGO：0-4分，单药化疗；5-6分或临床病理诊断为绒癌，可直接联合化疗。
2、手术治疗：病灶局限于子宫者，可考虑病灶切除或全子宫双卵管切除术；转移灶局限者，可考虑转移脏器切除，如肺切除术。
3、停止治疗： hCG正常后，巩固化疗2-3疗程（4-6周）。
4、总存活：近100%。
常用单药化疗方案
单药5-FU（1964年首次由宋鸿钊院士用于治疗GTN）
用法：5-FU 28-30mg/Kg/d+5%GS500ml，缓慢静滴，8小时以上，连用10天；间隔2-3周开始下一疗程，具体间隔时间取决于毒副反应的恢复情况；巩固≥1程，具体几程，取决于疾病的严重程度。
（1）单药使用时的注意事项：
每日剂量：均量<25mg/kg，通常无作用；均量>30mg/kg，毒性大，多数不耐受；以体重适当调整。每日最大剂量≤1750mg。
5-FU的优点：骨髓抑制相对较轻。
5-FU的特异副反应：腹部绞痛和腹泻：发生率20%，开始于第8天或第9天，停药2-5天自然恢复；出现腹泻，即刻停药。
（2）疗效评估（1-2周测hCG）
①初始治疗（一线化疗）
反应好：先反应好，后反应不良：经过2程治疗（4周），hCG呈平台（<10%）；经过1程治疗（2周），hCG快速上升（≥10%）。
反应差：连续3程（6周）hCG呈平台（<10%）；连续2程（4周），hCG上升（≥10%）。
（3）MTX耐药的定义——EOTTD（排除持续性低水平HCG升高的其他原因）
①原发耐药：2程后hCG上升，更改方案，hCG平台(<10%)，继续第3程，如仍平台，更改方案。
②获得性耐药：起初有效，后来至少2程4周平台(<10%)，或至少1程2周上升。
（4）一线单药治疗后，更换二线方案的原则
①单药换另一种单药（MTX、KSM、5-FU）的指征：
一线治疗先有反应，后hCG呈平台；化疗反应不耐受；HCG再次上升(HCG<300)。
②单药换联合方案（EMA-CO、FAC、AE）的指征：
一线治疗不反应；hCG水平上升明显；出现新的病灶；更换单药后又耐药。
1）FAV：VCR+5-FU/FUDR+KSM
用药6天，休息17-21天：VCR 2mg iv推 化疗前3小时D1；KSM 4-6ug/kg/d iv drip QD (1h±)D1-6；5-FU/FUDR 24-26mg/kg/d iv drip QD(匀速，8hrs)，D1-6。
2）AE（KSM+VP-16）方案
用药3天，休息11天（或每2周为一周期）：KSM 500ug/d iv drip QD (1h±)，D1-3；VP-16 100mg/m2/d iv drip QD (1h±)，D1-3。
3）EMA-CO方案
·EMA
第1天：MTX 100mg/m2 iv推，MTX 200mg/m2 iv drip (12hrs)；KSM 500ug；VP-16 100mg/m2 iv drip (1hr±)
第2天：KSM 500ug；VP- 16100mg/m2 iv drip (1hr ±)；CVF 15mg im Q12hrs，从静脉推MTX开始24hr后开始，共4次。
·CO
第8天：VCR 2mg (1mg/m2，最大2mg) iv 推 化疗前3小时；CTX 600 mg/m2 iv drip (1hr±)。
第15天：重复下一疗程的EMA。
4）FEV方案：VCR+5-FU/FUDR+VP-16
用药5天，间隔(休息) 17-21天：VCR 2mg iv推 化疗前3小时，D1；VP-16 100mg/m2/d iv drip QD (1hr±)，D1-5；5-FU/FUDR 800-900mg/m2/d iv drip QD(匀速，8hrs)，D1-5。
低危GTN患者停药指征（2018 FIGO妇癌报告）
hCG正常后，巩固化疗2-3疗程（4-6周）文献资料：巩固治疗疗程（MTX/KSM）2程复发为8.3%，3程复发为4%。
低危型GTN的随访流程
治疗停止时，进行影像评估留做基线值。随诊时查HCG。
1、治疗原则是以联合化疗为主、结合手术等其他的综合治疗
2、化疗：EMA-CO方案(NCCN/FIGO指南)；或5-Fu/ FUDR为主的联合化疗方案(PUMCH)。
3、手术：主要作为辅助治疗，但有重要作用：（1）控制大出血等各种并发症( 手术切除，血管栓塞介入)；（2）消除耐药病灶；（3）减少肿瘤负荷和缩短化疗疗程(化疗不耐受者)。
4、停止治疗：hCG正常后，巩固化疗3-4疗程(6-8周)。
5、总存活：近95%。
6、常用联合化疗方案：首选方案为抗代谢类药物；补救方案为含铂类方案。
（1）FAEV方案
用药5天，间隔(休息) 17-21天。VCR 2mg iv 推化疗前3小时(第一天用)：KSM 200ug/m2/d iv drip QD (1hr±)，VP-16 100mg/m2/d iv drip QD (1hr±)，5-FU/FUDR 800-900mg/m2/d iv drip QD(匀速，8hrs)。
（2）FME方案：5-FU+MTX+VP-16
用药5天，间隔（休息）14天。
（3）EMA-EP方案（联合化疗二线方案，PSTT/ETT的首选方案）
①EMA
第1天：MTX 100mg/m2 iv推，MTX 200mg/m2 iv drip (12hrs)；KSM 500ug；VP-16100mg/m2 iv drip (1hr±)
第2天：CVF 15mg im Q12hrs，从静脉推MTX开始24hr后开始，共4次。
②EP（注意水化，副反应重时，可减量20%）
第8天：VP-16 150mg/m2 iv drip，DDP 75mg/m2 iv drip
第15天：重复下一疗程的EMA。
（4）TP/TE方案（2周交替，4周为一疗程。防过敏的预处理，注意水化。是PSTT/ETT的首选方案，其他的补救方案。）
第1天：紫杉醇135mg/m2 iv drip，DDP 60(或75) mg/m2 iv drip。
第15天：紫杉醇135mg/m2 iv drip，VP-16 150mg/m2 iv drip。
先诱导低剂量化疗1-3程，后标准联合化疗。直接标准联合化疗会导致肿瘤坏死出血、代谢性酸中毒、败血症、甚至多器官衰竭，导致早期死亡(4周内) 可能。
诱导化疗方案：EP—依托泊苷100mg/m2+顺铂20mg/m2，1-2d/W，治疗1-3W。
后常规化疗方案：EMA-CO/EP。
停止治疗：hCG正常后，巩固化疗4疗程(8周)，至少避孕1年。
诱导低剂量化疗常用于以下几种情况：
1.临床症状严重：子宫或阴道出血，腹痛或呼吸困难等；
2.肿瘤负荷高：多发转移或单个病灶＞5cm；
3.器官功能衰竭或有生命危险：需要ICU等支持。
脑转移的治疗（NCCN/FIGO推荐）
化疗（首选）：EMA(CNS)-CO/EP：将MTX增加到1g/m2，滴注24h；输注开始32h后给子叶酸，叶酸的剂量为30 mg、每12h 1次、共3d (或叶酸15mg、每6h 1次、共12次)。CO/EP时：MTX鞘注12.5mg。
急诊开颅术（某些患者）：减颅压、处理出血。
立体定向放疗（必需时）：化疗完成后，影像学检查仍有残留病灶。
全脑放疗：不能做为常规治疗，可导致长期认知影响。
总治愈率85%(35%-100%)。
脑转移的治疗PUMCH
化疗：FAEV，EMA-CO/EP。
鞘注MTX：FAEV或FAV化疗时：15mg、15mg、10mg、10mg，间隔1-2天次，共3-4次/疗程，总量45-50mg/疗程；EMA-CO/EP时：每周化疗时12.5mg；血hCG正常后停止。
辅助开颅手术：适用于高颅压( 出血、水肿和肿瘤体积所致)或耐药者。
放疗：定向放疗。
疗效：PUMCH初治5年存活率85%，外院治疗后转来51.9%。
化疗过程中化疗终止的指征：
血RT：WBC<3.0X109/L，ANC<1.5X109/L，PLT<75 (50) X109/L。
胃肠道：腹泻3次/日及以上。
化疗疗效的评估时机：
停化疗1周左右开始检测血β-hCG；每1-2周测定一次血β-hCG；化疗过程中不检测；化疗前一天或当天的β- hCG和下一疗程化疗前一天或当天的数值比较，用于评估疗效。
耐药诊断标准，尚不统一（找病灶+换治疗方案）
NCCN流程图前后不一致。
FIGO：未见明确定义，相关文献中都有各自定义。
PUMCH：连续2程化疗，hCG未下降一个对数。
更改化疗方案的指征-耐药性GTN的诊断标准：
经过2程化疗后：血清β-hCG下降不满意 (上升或呈平台)；出现了新的转移灶；病灶增大。原发耐药者，如有条件，可进行基因分析检测肿瘤起源：除外非妊娠来源。
更改化疗方案的指征-副反应过重
1.肝功异常重：不用MTX，用间隔长的方案；
2.腹泻重：不用含5 FU/FUDR的方案；
3.血象抑制重：依发生时间的早晚而定；长方案无法完成者，改短方案；短方案无法按时化疗者，改长方案。
高危及超高为GTN的随访流程
至少避孕1年，随诊5年，7年后复发者极其罕见。
1.必须由组织学诊断；
2.能手术尽量手术，需要完整切除干净；
3.有危险因素或子宫外转移者，可考虑联合化疗；
4.化疗方案：EMA-EP，TP/TE，FAEV等。具有下列危险因素者，可考虑化疗：①有丝分裂>5/10HPFs；②深肌层浸润；③广泛凝固性坏死；④LVSL (+)；⑤距末次妊娠间隔>2年或4年；
5.当hCG不是敏感的标志物时，治疗后随诊需考虑进行影像检查；
6.建议随访至少10年。
1.hCG在治疗停止和正常后再次升高；
2.连续二次测定升高(至少间隔1周)；
3.排除妊娠。