2020 WCLC 重磅免疫：九大PD-(L)1单抗再掀免疫新浪潮，五大靶点
继昨天推出2020 WCLC的靶向篇后，大家期待已久的免疫篇来啦。相对于靶向，免疫给了我们很多新看点：
九大PD-(L)1单抗单药及联合在肺癌赛道各展风采
五大靶点和免疫用药纠葛不断，疗效预测有数据
免疫单药将其拖尾效应发挥得淋漓尽致，4年，5年生存率不在话下
免疫前移，从二线，一线，也移步新辅助及辅助，免疫早用已经不是口号
此外对于免疫自带的其他话题也有相关报道，比如免疫耐药后能否使用免疫，PD-L1和PD-1谁更安全，PD-1对于脑转移患者疗效如何等等。
九大PD-(L)1单抗新药篇
1. 卡瑞利珠单抗携6项壁报研究闪耀WCLC
1.1 CameL 研究数据更新，不仅对OS获益且对PFS2也是延长
在卡瑞利珠单抗联合化疗组中有98例(47.8%)患者接受了二线或晚期治疗，而在单纯化疗组中有135例(65.2%)患者接受了二线或晚期治疗。中位随访时间为19.3个月，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗延长OS 7.4个月，27.9个月vs 20.5个月;HR 0.73 P = 0.0117)。中位PFS2为18.9个月 vs 12.5个月(HR 0.66 ；P = 0.0004)。PD-L1 TPS≥1%的患者中，卡瑞利珠单抗+化疗对OS和PFS2也有益处。
1.2 卡瑞利珠单抗单药后线治疗，PD-L1≥1%和PD-L1≥50%的居然都是23.3个月
该研究共纳入146例铂类双联化疗期间或之后进展的肺癌患者，中位随访时间为22.9个月。OS和PFS的中位数分别为14.8个月和3.2个月，其中65（44.5％）位患者接受了三线及以上治疗。PFS2为10.0个月（95％CI 8.2-12.4）。亚组分析显示，PD-L1 TPS阳性的患者通常具有更长的PFS和PFS2（表1）。未发现卡瑞利珠单抗的新安全性信号。此外对于EGFR阳性的146例患者，OS为14.8个月，疗效也是不错的。
2. 信迪利单抗携5大研究荣登WCLC
信迪利单抗最近喜事连连，在今年WCLC有5项数据公布，其中有4项壁报以及1项口头报告，分别是
2.1 信迪利单抗+安罗替尼一线治疗晚期NSCLC
2.2 信迪利单抗联合低剂量的SBRT一线治疗PD-L1阳性晚期NSCCL患者
2.3 信迪利单抗胸腔内治疗NSCLC介导的恶性胸腔积液的探索性研究
2.4 信迪利单抗± IBI305（达攸同）+化疗治疗EGFR-TKI经治进展的EGFR突变的患者
2.5 信迪利单抗联合化疗新辅助治疗可切除的IIIA期非小细胞肺癌患者
目前信迪利单抗在肺癌的适应症也已经被NMPA授理，希望早日获批适应症。
3.KN046 两大研究荣登WCLC
康宁杰瑞将在近期举行的2020年世界肺癌大会上公布PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046用于晚期非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床研究数据，以及在罕见胸部肿瘤患者中的初步安全性和有效性数据。两项研究数据将分别以壁报和迷你口头报告的形式展示。
3.1 KN046单药二线治疗NSCLC，1年OS%近70%
KN046-201是一项Ⅱ期、开放、多中心临床研究，旨在评估KN046在晚期非小细胞肺癌受试者中的有效性、安全性和耐受性。共入组64例既往接受过一线系统性治疗的NSCLC患者，中位随访期为13个月，结果显示KN046二线治疗PFS为3.68个月：其中肺鳞和非鳞 NSCLC分别为7.29个月和3.58个月；6个月生存率85.6%，12个月生存率69.7%。与PD(L)-1抗体的历史数据相比，体现出优势。安全性方面，64例患者中有24例(37.5％)经历了≥3级的TRAE，主要是输液反应(10.9%)，贫血(4.7%)，药物性肝损伤(3.1%)，肝功能异常(3.1%)，肺部感染(3.1%)。irAE主要是嗜中性粒细胞计数减少(3.1%)，白细胞计数下降（3.1%）。
3.2 KN046在罕见胸部肿瘤，DCR为100%
在澳大利亚开展的Ⅰ期临床研究中（KN046-AUS-001），其中入组5名罕见胸部肿瘤患者，包括4例胸腺上皮肿瘤 （2例胸腺癌(Ⅳ期)、2例胸腺瘤(Ⅳ期) ）和1例胸膜间皮瘤(肉瘤样变，ⅢB期)。KN046在胸腺上皮肿瘤的确认疾病缓解率为50%，确认和未确认疾病缓解率为75%（2例确认PR、1例未确认PR），疾病控制率为100%。5例患者中3名患者发生了14例次免疫相关不良事件，大多属于1-2级；仅1名受试者发生了2例次3级治疗相关不良事件（自身免疫性肝炎和ALT升高）。
4.EMPOWER-Lung 1：Cemiplimab单药治疗的OS结果
LIBTAYO（cemiplimab 西米普利单抗）是一款针对PD-1靶点的单克隆抗体药物。
EMPOWER-Lung1 [17]是一项评估西米普利单抗（cemiplimab；在美国获批上市的第三个PD-1单抗）对比含铂双药化疗一线治疗PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者的随机、开放标签的3期临床试验。其中cemiplimab组PD-L1 ≥90%的患者为33.6%，60%＜PD-L1＜90%的患者为31.9%，50%≤PD-L1≤60%的患者为34.5%，而化疗组，根据PD-L1表达高低分为 34.2%, 30.4%, and 35.4%。结果发现:cemiplimab VS化疗组中位OS为NR vs 12.1个月。在PD-L1≥90％的患者中，cemiplimab VS化疗组，ORR为38.8％ VS 14.8％。
5.K药联合仑伐替尼后线治疗ORR为33%
仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验（LEAP-006）。K药±仑伐替尼一线治疗晚期NSCLC患者的 3 期随机双盲试验（LEAP-007）也在开展中。
6.口服选择性AXL抑制剂Bemcentinib+K药后线治疗，临床获益率高达85%
bemcentinib是口服选择性AXL抑制剂，BGBC008试验是一项关于bemcentinib与K药联合治疗的多中心开放标签研究，招募之前接受过治疗、免疫疗法初治的晚期肺腺癌（非小细胞肺癌NSCLC最常见的形式）患者。结果显示，常见TEAE（占患者的25％以上）组合为：ALT（29％; 10％G3 +）增加，AST（29％; 5％G3 +）和腹泻（29％; 1％G3 +）。所有与治疗有关的转氨酶升高的病例都是可逆的，并伴有类固醇给药和治疗中断。对于cAXL-positive患者，在化疗和免疫之后的临床获益率为73%和85%，对于cAXL-negative患者，在化疗和免疫之后的临床获益率为40%和0%。
7.O药治疗EGFR阳性NSCLC，初显疗效
在这项公开的二期临床试验中，将nivolumab（N，O药）单药与nivolumab-ipilimumab（N+I，O药+依匹木单抗），将一线标准EGFR TKI失败的晚期EGFR突变NSCLC患者,共纳入31例患者，14例(45.2%)携带EGFR T790M，对于整个队列来说，6个月的PFS率为9.0%，两组之间的生存没有显著差异:O药单药组的中位PFS为1.31个月(1.22,NE)，O药+依匹木单抗组的中位PFS为1.22个月， p=0.96。在整个队列中只有1例患者达到PR并接受NI联合治疗。肺炎发生率为3.2% (n=1, G1)。其他毒性包括IDDM (n=1)，多发性肌炎(n=1)，甲状腺功能减退(n=2)，经aminitis (n=1)和皮疹(n=5)。未见G3-5毒性。
8.IMpower110研究：阿替利珠单抗单药二线治疗，在PD-L1≥5%，获益不明显。
IMpower110研究是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，比较阿替利珠单抗单药相比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的IV期非小细胞肺癌初治患者。该研究根据PD-L1表达水平把患者分成三个组：TC3/IC3-WT亚组，TC/IC 2/3-WT和 TC/IC 1/2/3-WT亚组。中位随访时间17个月。阿特珠单抗和化疗使PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）组患者的中位OS达到20.2月 vs. 14.7月(HR=0.764，P为NA)，OS获益持续具有临床意义。TC2/3或IC2/3-WT即PD-L1≥5%患者的OS在两组数值上有改善，但无统计学意义(表)。
9.Durvaluamab多项研究布局局晚期，联合ATR抑制剂治疗免疫耐药
此次AZ的PD-L1单抗在WCLC报道了很多项研究，大多集中在局晚期NSCLC方面，此外针对免疫耐药，也有相关研究。Rad3相关蛋白ATR为DNA修复靶点，Ceralasertib为ATR抑制剂，此次WCLC会议报道了Durvalumab联合Ceralasertib（AZD6738）治疗免疫进展的NSCLC患者，既往有研究报道25例患者纳入AZD6738联合Durvalumab的临床试验，分为5个队列。分别为durvalumab单药的周疗或者2周一次，剂量为1500mg，以及durvalumab联合AZD6738，剂量为80至240mg每日一次或两次，持续1周（第22-28天）或第2周（第15-28天）。结果显示1例患者CR，2例患者PR，以及3例患者（NSCLC和头颈鳞癌患者）未经证实的PR。ORR与PD-L1表达状态无关。TRAE包括1例3级贫血，并且有1例DLT的血小板减少症。
10.特瑞普利单抗联合CIK细胞免疫治疗荣登WCLC
该项单中心的探索性研究旨在探讨特瑞普利单抗（240mg Q3w）联合CIK细胞治疗（Q6w）在PD-L1表达阳性（PD-L1＞1%）的初诊晚期NSCLC患者的安全性和有效性。患者将被随机分为特瑞普利单抗+ CIK（A组，n = 20）；特瑞普利单抗+ CIK +化疗（B组，n = 20）及化疗组（C组，n = 20）每例患者输注的CIK细胞总数必须超过1010。主要研究终点是安全性和无进展生存期（PFS）。次要终点包括总体缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。相关研究包括评估生物标志物，分析PD-L1和TMB在联合治疗中的作用。
此外还有一些尚未在官网公布的免疫联合研究
免疫与基因靶点纠葛篇
随着越来越多的临床试验的成功，肺癌已进入免疫治疗时代。使用PD-L1表达和TMB作为生物标志物可以有效地筛选出受益于免疫疗法的人群。但是，这两个生物标志物并不完美。今天给大家分享WCLC报道的6个靶点和PD-1单抗的爱恨情仇。
1.STK11或KEAP1突变的非鳞NSCLC患者使用免疫或化疗疗效都不好
利用OAK和POPLAR临床试验的数据，比较接受阿替利珠单抗或多西紫杉醇治疗STK11或KEAP1突变与无突变患者的OS差异。与鳞状NSCLC相比，大多数STK11 (7.33% vs.1.57%)或KEAP1 (10.76% vs. 8.46%)突变在非鳞状NSCLC患者中被发现。有趣的是，只有0.96%的STK11突变和1.92%的KEAP1突变发生在EGFR突变的非鳞NSCLC患者中。与野生型相比，STK11或KEAP1突变患者的bTMB更高(两者均P < 0.001)，而KEAP1突变患者的PD-L1表达更高(25% VS. 14.54%)， STK11突变患者的PD-L1表达更低(7.89% VS. 15.9%)。重要的是，我们发现，无论使用阿替利珠单抗单药治疗还是多西紫杉醇治疗，带有STK11或KEAP1突变的非鳞NSCLC患者的OS都更差(均P < 0.001)。同时发现接受PD1/PD-L1抑制剂或其他治疗的STK11或KEAP1突变的非鳞NSCLC患者的生存期比野生型更差(均P < 0.05)。
2.FGFR4突变与免疫治疗的疗效呈正相关
目前已知的生物标志物对免疫治疗的疗效有显著的预测作用的有：PD-L1表达、TMB及DDR通路突变与免疫治疗的疗效正相关，EGFR突变、ALK融合突变与免疫治疗疗效呈负相关。
该研究纳入240例肺癌患者和1666例泛癌患者，发现两组中TET、POLE、ARDI1A和FGFR4等基因突变存在显著差异。其中TET、POLE、ARDI1A已被报道与免疫治疗的疗效有关。结果发现，FGFR4突变患者的免疫治疗效果明显优于FGFR4野生型患者。中位无进展生存期为13.2个月和3.2个月(HR为0.23;P = 0.03)。在两个验证队列中，与FGFR4野生型患者相比，FGFR4显示了更优越的免疫治疗效果。
在泛癌验证队列中，FGFR4突变组的中位总生存期未达到，FGFR4野生型组的中位总生存期为18个月(95% CI, 15.9 - 20.1)(HR 0.47;P < 0.01)。在肺癌验证队列中，FGFR4突变组的中位总生存期未达到，FGFR4野生型组的中位总生存期未达到11.0个月(HR 0.50;;P = 0.04)。
3.KDM5C突变与免疫治疗的疗效呈正相关
该研究分析了公共数据库Riziv 240和MSK的肺癌患者数据分别用作探索和验证队列。Riziv队列中有240例患者，MSK队列中有349例。所有这些患者都接受了免疫治疗和基因检测。
在探索性队列中，KDM5C突变组的OS为13.2个月，而KDM5C野生型组的中位无进展生存期为3.2个月（HR 0.51；P = 0.07）。
在验证队列中，具有KDM5C突变的患者的免疫疗法疗效优于KDM5C野生型患者，其OS为21个月和11个月（HR为0.63; ）.KDM5C突变与免疫疗法的疗效更高相关，并具有指导临床实践的潜在价值。
4.SMARCA4突变NSCLC患者使用免疫优于化疗
10％的NSCLC患者带有SMARCA4突变，该研究分析了1668名NSCLC患者，结果在低分化非小细胞肺癌中发现SMARCA4突变的比例更高（25％）。此外，SMARCA4突变同时发生高KEAP1和STK11突变（P <0.05）。结果显示，与野生型患者相比，具有SMARCA4突变的患者生存期较差（P <0.001）。SMARCA4突变的患者无法从免疫治疗中受益（P = 0.754）。在POPLAR和OAK试验中，我们进一步得出了相似的结果（P = 0.143），接受化疗的SMARCA4突变患者的生存期较差（P = 0.016）。与化疗相比，SMARCA4突变的患者可以受益于免疫治疗，中位生存期延长了4个月以上。结论：SMARCA4突变的NSCLC患者的生存期较差，不能从化疗和免疫治疗中受益；然而，这些接受免疫治疗的患者的生存率优于接受化疗的患者。
5.TERT突变可能与更好的免疫治疗反应有关
MYSTIC试验评估了STK11，KEAP1，ARID1A和KRAS的突变及其与免疫功效的相关性。结果表明，STK11和/或KEAP1突变具有较差的免疫治疗效果，而ARID1A突变与更好的免疫治疗效果相关。
该研究分析了240个肺癌样本（Riziv-240）和1666个全癌样本（MSK）两个队列，均包含接受抗PD（L）1和抗CTLA4治疗的患者的数据。Riziv-240队列用作探索队列，泛癌队列用作验证队列。通过比较Riziv-240中，240例肺癌患者，发现对免疫应答者和非应答者的突变图谱，TERT在两组之间有显著差异。在这两个队列中，具有TERT突变的样本均比没有TERT突变的样本表现出明显更好的结果。PFS为9.1 vs 3.1 个月，HR 为0.51；P = 0.035。在MSK验证队列中，TERT突变组的中位总体生存期为22.0个月，而TERT野生型组中位OS为16.0个月（HR=0.78,P <0.01）.这些发现表明TERT突变可能与更好的免疫治疗反应有关。这些发现可能为指导癌症患者的免疫疗法治疗提供线索。
免疫长生存篇
KEYNOTE-024是首个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年OS的III期研究。中位生存期分别为26.3个月（化疗组13.4个月），5年生存率31.9%（化疗组16.3%），驱动基因阴性晚期NSCLC患者离“长生存”目标更近，本次WCLC同样报道了免疫长生存的最新数据。
1.KEYNOTE-010研究：K药二线治疗，5年生存率高达25%
KEYNOTE-010研究是一项全球、开放标签的II-III期临床研究，在PD-L1 ≥1%的经治晚期非小细胞肺癌患者中评估K药对比多西他赛的效果。之前JCO公布了3年生存率，此次会议更新了5年生存率情况。
中位随访67.4个月，针对PD-L1≥50%的患者，K药 vs 多西他赛的中位OS 为16.9个月vs 8.2个月,HR=0.55,5年的总生存率分别为25.0%和8.2%。针对PD-L1≥1%的患者K药 vs 多西他赛的中位OS 为11.8个月vs 8.4个月,HR=0.70 。5年的总生存率分别为15.6%和6.5%。此外，K药耐药后依旧可以进行K药治疗。21例患者接受了第二疗程K药治疗，ORR为52.4%(1个CR, 10个PR)， 6个SD。8例CR/PR/SD患者在开始第二疗程后出现PD。
2.KEYNOTE-189研究：K药+化疗一线治疗，3年生存率高达31.3%
KEYNOTE-189是一项全球多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估K药联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。入组616例患者为未治的经病理证实转移非鳞状NSCLC，EGFR/ALK阴性。2020 ASCO发布了中位随访31.0个月的最终分析结果，此次会议报道了中位随访46.3个月的研究结果。K药+化疗组 VS 化疗组带来了显著的OS获益，（22.0个月vs.10.6个月，HR=0.60），3年OS率为31.3% vs 17.4%。中位PFS分别为9.0个月vs 4.9个月(HR, 0.50)。在56例完成35个周期(2年)的K药治疗的患者中，ORR为87.5%，其中CR 6例.PR 43， SD = 7(12.5%)。45例患者完成35个周期后的2年OS为79.6%。在数据截止时，7名患者开始了第二疗程的K药治疗。
3.KEYNOTE-042 研究：K药单药治疗PD-L1阳性NSCLC患者，3年OS率高达31.3%
KEYNOTE-042研究K药单药治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）局部晚期/转移性非小细胞肺癌（无可靶向治疗的EGFR/ALK变异），OS较化疗组明显改善。中位随访46.9个月，在K药组和化疗组中，不同的PD-L1表达情况，PD-L1≥50%，3年OS率为31.3%，PD-L1≥20%，3年OS率为28.3%，PD-L1≥1%，3年OS率为25.3%
免疫其他话题篇
1.使用PD-L1单抗，发生ILD疗效低于PD-1单抗
有报道称，抗PD-L1抗体atezolizumab发生药物诱导间质性肺疾病(ILD)的频率低于抗PD-1抗体，但其在间质性肺炎(IP)患者中作为基础疾病的安全性尚未得到阐明。2018年5月至2019年9月，共有33例非小细胞肺癌患者接受了atezolizumab单抗二线治疗。其中，以IP为基础疾病的患者9例(27.3%)。治疗有效率为6.1%，疾病控制率为45.5%。中位无进展生存期为4.9个月(95%置信区间3.0 - 7.3)。因免疫相关不良事件停药9例(27.3%)，其中药物诱导的ILD占5/ 9,55.6%。无药物诱导的ILD死亡病例。
未以IP为基础的病例药物诱导ILD患病率为16.7%(4/24)，以IP为基础的病例药物诱导ILD患病率为11.1%(1/9)，但差异无统计学意义(p=0.69)。我们已经报道，在K药或者O药治疗下，以IP为基础疾病的患者(50.0%)药物诱导的ILD显著高于未使用的患者(6%，p=0.001)。在以IP为基础疾病的患者中，atezolizumab单药治疗药物诱导的ILD发生率往往较低(11.1% vs 50.0%， p=0.06)。以IP为基础的患者，提示抗PD-L1抗体单药治疗比抗pd -1抗体单药治疗药物诱导的ILD发生率更低。
对于egfr突变型非鳞状非小细胞肺癌患者，Sintilimab±IBI305 +化疗未能成功EGFR-TKI治疗
基于PD-L1表达水平的一线(1L) cemimab单药治疗在晚期NSCLC患者中的临床益处
2.免疫治疗进展后继续使用免疫治疗，可！
PD-（L）1单抗在治疗晚期NSCLC方面取得了重大突破。然而，免疫治疗进展(IBP)后再使用免疫治疗的疗效仍然是未知的。因此，我们在现实条件下进行了一项回顾性临床研究，纳入125例使用PD-1/PD- l1检查点抑制剂单药或联合治疗后出现进展性疾病(PD)的中国aNSCLC患者(IBP组，n=39;non-IBP组,n = 86)。PD后超过6周接受ICIs治疗的患者被定义为IBP，而PD后少于6周接受ICIs治疗或PD时停止后续ICIs治疗的患者被定义为非IBP。结果发现，IBP组患者的OS长于非IBP组(26.6个月vs 9.5个月;HR,0.40;P < 0.001)。IBP组的中位PFS为8.9个月，非IBP组为4.1个月(HR, 0.41；P<0.001)。IBP组DCR显著高于非IBP组(89.7% vs 61.6%， P< 0.001)。此外，无论患者对先前的治疗反应如何，IBP治疗都显示出了良好的疗效。进展之外的免疫治疗与aNSCLC患者更长的总体和无进展生存期相关。
3.免疫治疗对脑转移有效
PD-(L)1单抗已成为NSCLC的标准药物治疗方法。由于既往免疫的临床试验招募时排除脑转移的患者，因此在伴有脑转移的NSCLC患者中使用ICI的生存益处尚不清楚。本研究纳入42512例晚期NSCLC患者，其中脑转移患者11,810例，无脑转移患者30702例。单因素分析显示，接受免疫治疗的IV期NSCLC患者的生存期明显长于未接受免疫治疗的患者(中位生存期:12.8 vs. 10.1个月，HR: 0.80, P < 0.0001)。多变量证实了ICI对伴有脑转移的IV期NSCLC患者的生存有利(HR: 0.75, 95% CI: 0.67-0.83, P < 0.0001)。未使用ICI的NSCLC患者与未使用ICI的NSCLC患者的HR为0.77 (95% CI: 0.73-0.82, P < 0.0001)。
参考文献
2020 WCLC 官网
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