特殊病因所致可逆性后部白质脑病综合征的临床研究
可逆性后部白质脑病综合征reversible posterior lcukoencephalopathy syndrome，RPLS是一种公认的神经-影像学疾病综合征，最早由Hinchey于1996年第一次提出，尽管之后的许多学者对RPLS给予了不同的报道，并且在病因、病理生理、发病机制、神经影像学动态变化、临床表现及预后等方面均提出了不同的新观点，但迄今为止RPLS的病因、发病机制、影像及临床特征仍存在着不同的争议。
近年研究表明RPLS是一组由多种病因引起的、以神经系统异常为主要表现的临床综合征，其典型临床表现为迅速发展的高颅压症状、癫痫样发作、视觉障碍以及精神表现异常等，经典影像学特点表现为双侧大脑后部白质损害，病变为可逆性。由于白质脑病多为弥漫性病变，许多学者相继报道了不同部位受累的病例。由于本病病因、临床表现较多样、复杂、差异较大，故目前缺乏明确的诊断标准及规范化的诊治策略，临床上易于误诊误治，延误病情。本研究通过回顾性分析2008年3月~2014年12月我院收治的9例RPLS患者的临床资料及影像学资料，并结合文献进一步讨论，旨在提高对RPLS的认识，为今后的临床工作奠定更好的基础。
本组9例患者均行影像等相关疾病的检查，原发疾病：系统性红斑狼疮病1例，长期应用糖皮质激素及环磷酰胺治疗；慢性粒细胞白血病1例，应用羟乙基与及环磷酰胺；肺癌术后2例，应用环磷酰胺；肾移植术后1例，应用糖皮质激素及环磷酰胺；Miller-fisher综合征1例，静脉应用大剂量丙种球蛋白治疗；Ig A肾病1例，应用重组人促红素；干燥综合征1例，应用环磷酰胺；肝肾综合征1例，间断血液透析治疗。其中，男性3例，女性6例，年龄14-66岁，平均(38.7±6.6)岁。
1.2 临床表现
急性起病7例77.7%，亚急性起病2例22.2%。其中，头痛6例66.7%，伴恶心呕吐4例44.4%；视力障碍4例44.4%，视幻觉1例11.1%；不同程度的意识障碍嗜睡、昏睡、昏迷7例77.8%；癫痫发作6例66.6%，均为强直-阵挛性发作；高血压5例55.6%，收缩压140 mm Hg，舒张压90 mm Hg，血压正常4例44.4%。
1.3 实验室及脑脊液检查
本组9例患者均进行了血细胞分析、尿常规、肝肾功能、心肌酶谱、血脂、血糖、血清离子、凝血系列、心电图及胸部X线检查。其中，肌酐及尿素氮增高者4例，占44.4%；血钾异常者2例，占22.2；血常规异常者3例，占33.3；肝功异常者3例，占33.3。其他实验室检查均正常；5例进行了脑脊液检查，脑脊液异常3例，占33.3。
1.4 神经电生理检查
9例患者中，有6例进行了脑电图检查，脑电图异常6例。病例1和6，提示：广泛中度异常。病例3提示：广泛轻度异常慢活动增多。病例5提示：广泛中度异常，双侧顶枕叶区慢波增多。病例7提示广泛中度异常，双侧顶枕叶见性棘慢波发放。病例9提示：广泛中度异常，双侧顶枕叶尖波，棘慢复合波发放。
1.5 影像学检查
9例患者中，7例于发病前行头颅CT检查未见异常。病例2头CT提示：双侧侧脑室旁可见点状低密度灶。病例6提示：双侧内囊后肢、双侧侧脑室旁、双侧半卵圆中心见点状低密度灶。9例患者病后第3-5天均行头颅MRI检查，结果提示双侧白质对称性病变9例，其中累及枕叶7例77.8%、颞叶3例33.3%、额叶4例44.4%。累及脑干5例55.6%，小脑2例22.2%，基底节22.2%、丘脑4例44.4%，胼胝体1例11.1%。病变表现为T1加权呈低信号，T2加权及FLAIR序列呈高信号改变，ADC呈高信号。DWI多数呈低信号或等信号改变，少数也可见高信号改变。9例中3例行头MRI增强扫描病灶，未见异常强化。2例行头MRV检查未见异常。2例行头MRA检查，发现动脉瘤1例，未见异常1例。1例行SWI检查提示微出血。病例3、CT复查第四脑室增大，明显脑积水。完善胸腰段脊髓MRI未见异常。
1.6 治疗方法
本组9例患者依据病情的不同分别采取脱水、控制血压、抗痫，纠正离子紊乱及酸碱平衡，补液及营养支持等综合治疗，并酌情停用化疗药物、免疫抑制剂、重组人促红细胞、丙种球蛋白等治疗。
9例患者经综合治疗1-2周后，6例临床症状完全缓解、恢复。3例治疗后行头MRI检查大部分病灶基本消失。2例头MRI检查部分呈多发软化、梗死灶。1例SWI提示脑内多发微出血，头CT复查提示第四脑室增大，明显脑水肿，经上述综合治疗无效、死亡。
病例1女性，29岁。以头痛、恶心、视物不清15天，意识不清伴抽搐2天，2008年3月13日入院，抽搐呈强直-痉挛性发作。急性起病，诱发因素为系统性红斑狼疮，应用激素和环磷酰胺治疗3周。入院专科查体：血压126/67 mm Hg，嗜睡状态，GCS：3+2+4=9分，双侧瞳孔等大正圆，直径2.5 mm，光反射灵敏，颈强-，四肢肌力正常，病理反射未引出。特殊检查脑电图：广泛中度异常。治疗前影像结果：头MRI13/3提示双侧枕叶、顶叶、颞后区、额叶及基底节区见多发斑片状长T2信号，增强扫描未见明显强化，双侧硬膜弥漫性增厚强化；头MRV未见异常。治疗后影像结果：2周后复查头MRI30/3上述病灶明显缩小，几乎消失。预后：治愈。
病例2女性，42岁。以头痛1年，加重伴双眼视力下降半个月，2012年11月9日入院。既往高血压病史3年，口服降压药血压控制在正常范围。起病形式为亚急性起病。首发疾病为肺癌术后。诱发因素为应用环磷酰胺4周。入院专科查体：血压210/124 mm Hg，神清，语言流利，双侧瞳孔等大正圆，直径2.5mm，光反射灵敏，颈强-，四肢肌力正常，病理反射未引出。特殊检查：脑脊液压力及脑电图正常。治疗前影像结果：头MRI9/11提示脑桥弥漫性肿胀，呈广泛长T1长T2异常信号，双侧基底节、双侧半卵圆中心、双侧小脑均可见斑片状长T1长T2异常信号，增强扫描未见明显强化。治疗后影像结果：3周后复查头MRI1/12提示左侧背侧丘脑见类圆形长T1长T2信号，双侧侧脑室旁、半卵圆中心可见等T1、长T2异常信号影，脑干病灶较前明显缩小，几乎消失。预后：治愈。
RPLS的病因及发病机制较复杂，过去认为主要与高血压相关，常见病因为高血压脑病、各种肾脏疾病、妊娠子痫，而近年来一些少见病因相续的报道，且并非与血压增高相关。如本组收集的9例原发疾病为系统性红斑狼疮病、慢性粒细胞白血病、肺癌术后化疗、肾移植术后、Miller-fisher综合征静脉应用大剂量丙种球蛋白治疗后、Ig A肾病、干燥综合征及肝肾综合征、间断血液透析治疗的患者，均为临床上少见病例。本组RPLS病例较为突出的诱发因素大多是应用免疫抑制等药物，并非都与高血压相关。
以往的研究多认为RPLS的发病机制与血压突然急剧升高、血管痉挛继发的局部脑缺血关系密切，即所谓的高灌注自动调节崩溃学说及血管痉挛学说。但近年研究发现RPLS在一些血压正常或轻度异常，但长期大量应用糖皮质激素、免疫抑制剂药、干扰素，大量丙种球蛋白、促红细胞生成素及化疗药物的患者中也可发生。Nishio等报道一些自身免疫性疾病的患者应用糖皮质激素及环孢素治疗时，出现的临床及影像学异常与RPLS一致，而血压并不增高在正常范围内。故目前有学者提出RPLS的发病机制可能与血管内皮细胞的毒性损害及血脑屏障破坏有关，即众多学者所关注研究的细胞毒性和血脑屏障(BBB)破坏学说，分析可能因免疫抑制剂及化疗药物的直接毒性作用可造成血管内皮细胞损害。而血管内压力超载，病变进展，引起脑灌注不足和血管源性水肿，之后发生的脑部病变，进一步的阐述了细胞毒性的损害在RPLS发病机制中也起着重要的作用，也提血压增高、高灌注并不是RPLS发生的必要条件。
Woodruff报道静脉注射免疫球蛋白治疗Miller-Flisher，给予不同剂量的免疫球蛋白并且观察免疫球蛋白的剂量与血压和白质脑病的发生发展的相关性，结论是无相关性，但发现多数发病的病例中的超敏蛋白及Ig G均明显的增高，由此提出了免疫机制学说，因为大多数的RPLS的发病都可能与免疫生理的疾病如胶原血管性疾病有关。一些患者是在炎症阶段和应用免疫抑制剂时发生RPLS，故推测主要是免疫介导的发病过程，即免疫机制在其发病的过程中起到一定作用。
美国斯坦福大学医学实验研究中心的学者Glusker[8] 等报道了1例转移性的肾细胞癌的中年女性患者，在接受免疫抑制剂治疗的2周左右。治疗期间，病人的血压始终保持在120/80mm Hg左右，出现严重嗜睡，其他的颅神经查体及体格检查无明显异常表现，神经系统表现皮质盲和病理发射异常，脑MRI表现为非强化性广泛脑白质病变，但经过合理的治疗以后很快的恢复正常，故其提出了血管内皮生长因子的抑制学说。血管内皮生长因子又称为血管通透因子(vascular permeability factor，VEGF)，是最先从肿瘤的细胞中分离出来的能与肝素结合的二聚体糖蛋白分子，具有增强微静脉及小静脉通透性的作用，可促进血管内皮细胞的分裂，并与血管的形成有有关。本组9个病例均不同程度的验证支持了上述的学说。
影像技术对RPLS的诊断有着重要指导意义。其典型的影像改变为受累于大脑后部尤其是两侧枕叶顶叶白质区呈不全性对称分布，单侧仍较少见，MRI表现为长T1长T2信号，FLAIR呈高信号显示更清晰，DWI呈等信号或稍高信号，ADC呈高信号，提示为血管源性水肿，也是此病具有可逆性，区别与其他疾病的重要特点。增强扫描一般无异常改变。
脑桥选择性受累的报告是椎动脉系统较为好发，也可扩及颞叶、额叶、基底节、丘脑及胼胝体等部位，病灶为双侧性，程度往往并不对称，与临床症状相关。本组病例均有少见部位的受累。其中，病例3头MRI双侧额叶、颞叶、顶叶、枕叶、脑干、中脑、左侧桥臂、胼胝体压部及膝部均可见长T1长T2，FLAIR序列呈高信号MRA及MRV未见异常。DWI：中脑脑桥穹隆柱胼胝体膝部胼胝体干左侧颞叶可见高信号。ADC：脑干，双侧颞叶、双侧海马区、双侧枕叶、双侧额叶、双侧顶叶可见高信号。故中脑、脑桥、穹隆柱、胼胝体膝部及体干部有急性脑梗死。由血管源性水肿发展为了细胞毒性的水肿，证实了DWI和ADC是帮助鉴别血管源性水肿和细胞源性水肿，并诊断RPLS的临床意义。
该患者SWI示：脑干，双侧基底节及小脑半球见多个小圆形低信号，提示脑微出血。国外的学者较多的文献报道RPLS脑微出血往往多发生在同种异体骨髓移植或器官移植后应用免疫抑制剂而血压并不高的患者。本病例与文献报道相符合。
病例3患者的死亡考虑与患者病情复杂有关，综合体现了上述的发病机制及发病的诱因。患者肾移植术后持续应用免疫抑制剂是此病发病的主要诱因，且同时应用激素，持续性的20余天血压升高没能很好地控制，大大增加了血管自动调控的上限，使得病情脑水肿逐渐加重，第四脑室明显的扩大，出现脑积水。术后的感染也未能控制，其更加促进了此病的发生发展，由血管源性水肿发展为了细胞毒性的水肿，导致本病的不可逆转的神经功能损害，死亡。国外学者报道了对可逆性后部白质脑病出现的脑沟回的肿胀、颅后窝小脑及脑干结构的挤压，脑积水时，应需紧急的手术减压及脑室引流术治疗，为挽救生命、改善恢复病情赢取时间。
综上所述，细胞毒性和血脑屏障破坏学说、免疫机制学说、血管内皮生长因子抑制等机制在RPLS的发病过程中也起着重要作用，神经影像学改变除典型的后部、双侧对称的白质受累病灶外，还有一些非典型的单侧白质、特殊部位及皮质受累的表现，病变具有可逆性的特点，治疗强调针对病因、控制血压、颅压、止痉、维持离子及酸碱平衡、补液、营养及支持等处理；多数病例预后良好，少数可由血管源性水肿发展为细胞毒性水肿，造成不可逆性损害。
参考文献（略）