首个证据！Nature：癌症免疫疗法关键“助燃剂”—

被称为CD8+(或细胞毒性)T细胞的免疫细胞能够靶向并杀死癌细胞，促进这一过程的免疫疗法（如检查点抑制剂）已经在临床上得以应用。不过，目前，仅小部分癌症患者可响应靶向CD8+T细胞的癌症免疫疗法。如何提高这类疗法的受益人群是该领域的研究热点。

10月23日，发表在Nature上的一项研究中[1]，来自美国华盛顿大学医学院的Robert D. Schreiber教授及其同事证实，另一种名为CD4+T细胞（也称辅助T细胞）的免疫细胞在免疫治疗后帮助CD8+T细胞攻击肿瘤方面起着至关重要的作用。

图片来源：Nature[1]

肿瘤细胞中的突变会表达为异常蛋白，这些异常蛋白的片段，也就是所谓的新抗原会显示在细胞表面。如果一个新抗原被CD8+T细胞识别，那么，CD8+T细胞就能靶向和杀伤任何表达该新抗原的肿瘤细胞。不过，这种由CD8+T细胞介导的抗肿瘤细胞毒性响应（cytotoxic response）也可能会被一些因素抑制，如肿瘤周围的免疫抑制微环境。庆幸的是，基于对这些机制的理解，业界已经开发出了可使CD8+T细胞解除抑制，重新释放有效抗肿瘤免疫响应的免疫检查点阻断疗法，如大家熟悉的PD-1抗体。

PD-1抗体等靶向CD8+T细胞的免疫治疗药物在抗肿瘤方面取得的巨大成功（可治疗多种癌症）引发了大批团队对这类细胞的兴趣，大量免疫疗法研究聚焦于CD8+T细胞。不过，不断积累的证据也显示，CD4+T细胞在靶向肿瘤的免疫反应中可能也有着不可忽视的作用。

T细胞(蓝色)和其它免疫细胞(绿色、紫色和黄色)浸润到小鼠肿瘤中（图片来源：R. Medrano/B. Zinselmeyer/B. Saunders）

在这项最新发表的研究中，研究者们调查了一种携带“冷肿瘤”（免疫系统通常不会响应这种肿瘤）的小鼠，并通过工程手段使这种肿瘤表达新抗原。根据一种计算预测方法，作者们预测，被称为mLAMA4的新抗原可被CD8+T细胞识别，而被称为mITGB1的新抗原可被CD4+T细胞识别。

研究证实，在不接受免疫疗法（具体为免疫检查点抑制剂）治疗的情况下，这两种新抗原不管是在肿瘤上单独表达，还是同时表达，都不足以触发对抗肿瘤的有效免疫反应。然而，如果接受了免疫疗法治疗的小鼠的肿瘤同时表达这两种新抗原，那么，其肿瘤就会消退。

为了验证这种效应是否仅仅依赖于新抗原的数量，而不是依赖于两种类型的免疫细胞（CD8+T细胞和CD4+T细胞）对两种新抗原的分别识别，研究人员又工程改造小鼠的肿瘤，使其表达两种不同的都是由CD8+T细胞识别的新抗原。结果显示，在这种情况下，小鼠的肿瘤未响应免疫疗法，这表明，由CD4+T细胞识别特定新抗原介导的免疫反应在免疫疗法发挥抗肿瘤作用中起了不可或缺的作用，想要在免疫治疗后产生成功的免疫响应需要肿瘤同时表达触发CD4+ T细胞和CD8+T细胞的不同新抗原。

由免疫检查点抑制剂介导的对非免疫原性肉瘤的抑制需要CD4+T细胞和CD8+T细胞共同参与（图片来源：Nature）

进一步的分析显示，响应mITGB1的CD4+T细胞具有“1型辅助性T细胞”的特征，这类细胞可增加CD8+T细胞的数量以及细胞杀伤活性。与肿瘤只表达mLAMA4的小鼠相比，肿瘤同时表达mLAMA4和mITGB1确实可增加CD8+T细胞的数量以及细胞毒性活性。

该研究中，科学家们还证实，如果在移植同时表达mLAMA4和mITGB1肿瘤到小鼠中之前，小鼠接种了包含表达这两种新抗原的肿瘤细胞的疫苗，那么，被移植的肿瘤的生长能够被最有效地抑制。

两种T细胞协同驱动免疫治疗的有效抗肿瘤反应（图片来源：Nature）

在接下来的实验中，Schreiber教授等获得的数据表明，CD4+T细胞不仅帮助CD8+T细胞启动，而且还与肿瘤部位的CD8+T细胞合作，以在免疫治疗期间维持有效的抗肿瘤反应。

在免疫检查点抑制剂治疗期间，CD4+T细胞是产生功能性CD8+T细胞所必需的（图片来源：Nature）

尽管促使这种合作的确切机制还不清楚，但研究者们认为，IFN-γ（一种被称为细胞因子的免疫信号蛋白）可能是使这两类T细胞达成合作的一个必要因子。因为，2018年发表的一项研究[2]曾证明，可由CD8+T细胞和CD4+T细胞表达的IFN-γ能够帮助克服免疫抑制肿瘤微环境。

Nature杂志就该研究发表的观点文章指出，在开发基于CD4+T细胞的免疫疗法方面，理解和利用CD4+T细胞响应的一个长期障碍是很难鉴定出触发这种响应的新抗原，以及缺乏监测这种响应的工具。不过，这项新研究以及先前的几项证据[3，4]表明，这种情况正在改变。基于Schreiber教授团队的新发现，接下来可以调查，是否能够开发出同时靶向CD4+T细胞和CD8+T细胞的免疫疗法来用于临床抗癌治疗。

“我们的研究首次揭示了辅助T细胞在癌症免疫治疗中的重要性。尽管还未在人体中进行试验，但我们认为，检查点抑制剂+肿瘤特异性疫苗联合疗法有望将响应免疫治疗的患者比例提升至60%或70%，这非常令人期待。”Schreiber教授总结道。

小结

领域：免疫疗法

杂志：Nature

亮点：

1）美国华盛顿大学医学院Robert D. Schreiber教授及其同事在一篇最新发表的论文中证实，一种名为CD4+ T细胞（也称辅助T细胞）的免疫细胞在免疫治疗后帮助CD8+T细胞攻击肿瘤方面起着至关重要的作用。

2）有观点称，基于这一发现，接下来可以调查，是否同时靶向CD4+T细胞和CD8+T细胞的免疫疗法可被开发用于临床抗癌治疗。

相关论文：

[1] Elise Alspach et al. MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy. Nature(2019).

[2] Flávia Castro et al. Interferon-Gamma at the Crossroads of Tumor Immune Surveillance or Evasion. J. Front. Immunol.(2018).

[3] Patrick A. Ott et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature(2017).

[4] Jennifer G. Abelin et al. Defining HLA-II Ligand Processing and Binding Rules with Mass Spectrometry Enhances Cancer Epitope Prediction. Immunity(2019).

参考资料：

1# Teamwork by different T-cell types boosts tumour destruction by immunotherapy（来源：Nature）

2# Clues to improve cancer immunotherapy revealed（来源：Washington University School of Medicine）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9

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