【衡道丨干货】滤泡性淋巴瘤病理诊断基础（上）
经常有人问：学习淋巴瘤诊断如何入门？个人觉得可以用盖房子做个比喻：学习开始前，心中要建立一个知识框架，即关于淋巴瘤需要掌握哪些内容；学习过程中，主动为这个框架增砖添瓦，每次增加一小点点，不要贪多。随着房屋日益坚固，自己也变得更加游刃有余。
言归正传，在所有淋巴瘤里，滤泡性淋巴瘤比较常见，并且形态独特，用来作为淋巴瘤入门学习再合适不过。
由于文章篇幅较长，将分成上下两篇，今天先带来上半部分的内容，明天小衡再来分享下半部分，敬请锁定「衡道病理」公众号。
疾病概述
定义
滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)，是一种由生发中心B细胞（通常包括中心细胞和中心母细胞）组成的成熟B细胞淋巴瘤，至少部分区域呈滤泡结构（完全弥漫分布者少见）。
机制
FL起源于生发中心B细胞，大多数病例具有t(14;18)(q32;q21) 染色体易位，即14号染色体上的免疫球蛋白（IGH）基因座与18号染色体上的BCL2基因融合，这种易位导致了BCL2基因激活，进一步引起BCL2蛋白过度表达。
BCL2是一种抗凋亡蛋白，其过度表达能够抑制正常生发中心细胞的凋亡，从而促进肿瘤的发生。
随着疾病进展，肿瘤细胞不再局限于生发中心，可迁移到其他滤泡、外周血和骨髓，导致肿瘤广泛累及淋巴组织。
在t(14;18)(q32;q21) 染色体易位基础上，当出现额外的染色体易位或基因突变时（如下图所示），细胞增殖活性进一步增加，即发生向侵袭性淋巴瘤转化（如DLBCL）。
图1：滤泡性淋巴瘤发病机制以及向侵袭性淋巴瘤转化。
肿瘤分类
临床特征
发病频率
第二常见NHL，仅次于DLBCL；
占所有NHL10%-20%。
好发人群
好发于成年人，中位年龄60岁；
偶见于儿童，通常为儿童型FL；
女性稍多见。
好发部位
大多累及外周淋巴瘤（颈部、腹股沟）；
结外部位包括胃肠道、软组织、乳腺等；
单纯结外受累并不常见。
临床表现
常表现为多发淋巴结隐匿性、无痛性肿大；
病程发展缓慢，时好时坏；
大多患者就诊时全身受累，但一般状态良好；
大多患者处于III/IV期；
约28%患者有B症状；
常见脾肿大；
常见骨髓受累（30%-50%）。
患者预后
是一种播散性、惰性肿瘤；
1-2级FL对治疗反应较好，但较难治愈；
3级FL的临床特征更加接近DLBCL；
少数FL可向侵袭性淋巴瘤转化，如DLBCL；
少数FL可能伴随或相继发生霍奇金淋巴瘤。
病理特征
1、大体特征
淋巴结体积增大，切面呈模糊结节状。
2、结构特征
经典：
淋巴结通常完全被肿瘤性滤泡取代；
滤泡大小相对一致，排列紧密（背靠背样）；
滤泡边界模糊，可出现融合；
滤泡常为圆形，或者不规则或锯齿状；
滤泡常侵犯淋巴窦或延伸到包膜外；
滤泡的套区减弱或缺失；
生发中心通常缺乏明暗分区和星空现象；
滤泡间可见肿瘤细胞浸润，呈簇状或片状；
常见肿瘤侵犯血管壁；
常见不同程度硬化（滤泡间区和弥漫区）；
硬化区通常表现为宽的胶原条带或纤细硬化；
在硬化的弥漫区，肿瘤细胞可能呈梭形；
少见：
淋巴结结构可能部分保留；
肿瘤滤泡彼此分离，无融合；
肿瘤滤泡大小彼此相差悬殊；
边缘区分化：是指滤泡外层可类似边缘区或单核样B细胞；
滤泡内可见不规则斑点，尤其大细胞增多时；
滤泡内可出现嗜酸性、无定形物沉积，PAS+；
肿瘤内可能出现穿透性透明血管，似Castleman病；
图2：滤泡性淋巴瘤，肿瘤性滤泡大小相对一致，排列紧密，呈背靠背样，滤泡间区稀少，可见淋巴结周围脂肪浸润。（图片来自参考文献3）
图3：滤泡性淋巴瘤，肿瘤隐约呈结节状，边界模糊，部分滤泡可出现融合。（图片来自参考文献3）
图4：滤泡性淋巴瘤，肿瘤性滤泡内细胞成分相对一致，并且可见滤泡间浸润。（图片来自webpathology.com）
图5：左侧是反应性滤泡的生发中心，边缘光滑，细胞混杂分布，可见星空现象；右侧是滤泡性淋巴瘤的滤泡生发中心，边缘模糊，细胞成分相对单一，缺乏星空现象。（图片来自webpathology.com）
图6：滤泡性淋巴瘤，肿瘤细胞侵犯小静脉壁，导致管腔闭塞。（图片来自参考文献2）
图7：滤泡性淋巴瘤伴边缘区分化，滤泡周围可见一个宽的、淡染细胞带。（图片来自参考文献2）
图8：滤泡性淋巴瘤伴边缘区分化，左侧是肿瘤性滤泡中心，右侧是胞浆淡染的细胞区，类似单核样B细胞。（图片来自参考文献3）
图9：滤泡性淋巴瘤，滤泡间区可见明显硬化。（图片来自webpathology.com）
图10：滤泡性淋巴瘤，滤泡间区可见胶原硬化条带，硬化区的中心细胞核有一定扭曲、拉长。（图片来自参考文献2）
3、细胞特征
经典：
滤泡主要由中心细胞和中心母细胞组成；
滤泡内通常以中心细胞为主；
滤泡内中心母细胞数量较少、散在分布；
不同滤泡内的两种细胞比例可能不同；
中心细胞和中心母细胞随机分布，缺乏极向；
滤泡内星空现象罕见；
相比反应性滤泡，中心细胞形态更加单一；
滤泡内也含有FDC和少量T细胞；
核分裂像较少（低于反应性滤泡增生）；
少见：
随着中心母细胞数量增加，星空现象可出现；
肿瘤细胞可出现不同程度浆细胞分化；
肿瘤细胞可含胞质空泡，呈印戒细胞样；
肿瘤内可能出现R-S样细胞；
肿瘤滤泡内可能富含T细胞；
图11：滤泡性淋巴瘤，1-2级，滤泡内肿瘤细胞以中心细胞为主，少量中心母细胞散在分布。（片来自webpathology.com）
图12：滤泡性淋巴瘤伴浆细胞样分化，个别细胞内可见Dutcher小体。（图片来自参考文献2）
图13：滤泡性淋巴瘤，肿瘤细胞胞浆含有空泡，压迫细胞核呈印戒细胞样。（图片来自参考文献3）
图14：滤泡性淋巴瘤，肿瘤细胞胞浆内含有嗜酸性小球。（图片来自参考文献3）
参考资料：
1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》
2.《Hematopathology, Second Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》
4.《淋巴瘤病理诊断图谱》