【述评】回眸2019——聚焦食管胃结合部肿瘤的外科治疗
本文刊于：中华胃肠外科杂志2020,23(1):15-19
作者：言成一 陈龙奇
作者单位：四川大学华西医院胸外科 （言成一现在长沙市中心医院胸心外科）
摘要
食管胃结合部腺癌（AEG）因解剖位置特殊，在其实际临床诊治工作中，胸外科、胃肠外科、消化内科及肿瘤科之间存在诸多交互。近年来，AEG发病率呈上升趋势，受到临床广泛关注，并逐渐倾向从食管癌和胃癌的范畴中分离出来，成为一种新的特殊类型肿瘤。目前对于AEG在其定义、分型、TNM分期、手术路径、切除范围、淋巴结清扫范围、消化道重建、术前新辅助治疗等方面尚存在诸多争议，还有许多问题亟待解决，正处于一个逐步完善及规范的阶段。本文主要回顾2019年AEG领域的重要研究进展，总结当下AEG的临床热点，尤其外科治疗热点以及相关新技术的应用现状，并着眼未来的发展。建议应加强各学科之间的沟通、合作以及对疾病的认知，通过更多临床研究、基础实验研究以及新技术的创新及其应用，对不同病情的患者采取个性化及精准的诊疗，最终达到让患者获得最大收益的共同目标。
食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）是指食管与胃的结合部位所处的一个虚拟解剖分界线。而EGJ处肿瘤通常为食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG），目前其发病机制尚不清楚，最近有研究指出可能与肥胖及体质量超标相关[1-2]。国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）和美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期第8版在食管癌和胃癌章节中统一规定了AEG的分期系统，其分期标准基于“2cm原则”： 肿瘤中心位于EGJ下方2cm以内（包括2cm）并侵犯EGJ，参照食管癌分期，如果肿瘤中心超过EGJ下方2cm并侵犯EGJ，参照胃癌进行分期[3]。虽然此定义在2018年已经开始在国际上广泛应用，但是目前仍缺乏有力的证据印证此体系在外科应用之中的合理性，其临床指导的远期效果尚有待求证[4]。而第4版《日本胃癌治疗指南》的AEG定义则为：肿瘤长径≤4cm且中心位于EGJ上下2cm以内，肿瘤累及或越过EGJ的所有类型肿瘤；同时也指出，目前对于AEG切除及淋巴结清扫的范围尚未达成共识[5]。由于我国临床确诊的AEG往往病情处于中或偏晚期，所以日本分型在中国推广使用的局限性较大。Siewert分型是目前主流AEG分型方式（Ⅰ型为肿瘤中心位于EGJ以上1~5cm；Ⅱ型为肿瘤中心位于EGJ以上1cm到EGJ以下2cm；Ⅲ型，肿瘤中心位于EGJ以下2~5cm），得到广泛认可及应用，目前大部分AEG的诊疗都基于此分型[6-7]。美国国立综合癌 症 网 络（National Comprehensive CancerNetwork，NCCN）指南主张采用Siewert分型，指出术前应常规进行上消化道造影检查，包括全腹部增强CT或MRI，这对手术方式的最终决策起到重要影响。目前，关于SiewertⅠ和Ⅲ型AEG的临床诊治已基本达成共识（Ⅰ型参照食管癌分期及治疗指南，Ⅱ型参照胃癌的分期及治疗指南），但Ⅱ型AEG的处理原则分歧较大，仍是各方争论的焦点[8]。本文主要回顾2019年来AEG领域研究的重要进展，总结当下AEG的临床热点，尤其外科治疗热点以及相关新技术的应用现状，并着眼未来的发展。
1.手术径路的选择：
对于AEG的治疗，目前仍是以手术为主的综合治疗，主要的手术径路包括：左胸径路（Sweet）、上腹右胸径路（Ivor-Lewis）、颈胸腹三切口径路（McKeowm）、经腹食管膈肌裂孔径路（transhiatal approach）及 左 胸 腹 联 合 径 路（left -thoracoabdominal approach）。对于SiewertⅠ型AEG患者，大多数学者基本达成共识，参照中下段食管癌的标准实行右胸径路，包括Ivor-Lewis和McKeown术；由于传统的Sweet术式对于上纵隔及腹腔淋巴清扫具有一定的局限性，故不推荐左胸径路[9]。一项有关食管中下段癌的随机对照研究结果显示，右胸径路相较左胸径路具有更好的3年无病生存期（disease-free survival，DFS）及总生存期（overallsurvival，OS），尤其是对于淋巴结受累及R1~R2切除的患者[10]。SiewertⅢ型AEG患者，目前大多采用经腹食管膈肌裂孔径路；而对于SiewertⅡ型AEG的手术径路选择，各方意见并不统一。有研究指出，Ivor-Lewis在治疗SiewertⅡ型的AEG有一定的优势[11]。而另一项研究指出，经腹腔入路全胃切除可能是治疗晚期SiewertⅡ型AEG的最佳手术方法[12]。一项回顾性分析纳入443例SiewertⅡ型患者，比较经胸入路及经腹入路的疗效，结果显示，经腹入路具有更好的3年OS[13]。SiewertⅡ型AEG手术径路的选择，建议根据食管及胃的累及程度、预计淋巴结的转移情况及清扫要求，经充分评估后谨慎选择，就目前中国国情而言，必要时胸外科及胃肠外科协同设计手术方案及同台手术，也不失为良策。
2.淋巴结清扫：
AJCC/UICC第8版食管癌和胃癌章节中做出统一调整，规定SiewertⅠ、Ⅱ型淋巴结分组的应参考食管癌，而SiewertⅢ型淋巴结分组则参考胃癌。但是SiewertⅡ型的淋巴结分组仍然是各方争论的焦点。最近有研究指出，AEG经食管裂孔径路，参照胃癌TNM方案优于食管癌TNM方案，尤其对于SiewertⅡ型[14]。而最近日本一项多中心的前瞻性研究，共筛查EGJ处肿瘤患者1065例，纳入研究371例，其中358例通过手术治疗，根据不同食管受累长度对区域淋巴结的转移率进行了比较分析，提出将淋巴结转移率参照推荐清扫程度进行分类，并最终明确了EGJ肿瘤淋巴结转移的分布及后续淋巴结清扫的最佳范围[15]。但其结论仍需长期的临床实践来论证。韩国的一项研究指出，对于SiewertⅡ和Ⅲ型AEG患者，相对于纵隔淋巴结清扫，腹腔淋巴结清扫和分期是影响预后的更重要因素[16]。还有学者认为，AEG纵隔淋巴结转移率及分布可能与下段食管鳞癌相似[17]。建议SiewertⅠ型和Ⅲ型AEG分别参照AJCC / UICC食管癌和胃癌指南标准施行淋巴结清扫，同时SiewertⅢ型AEG由于食管受累，建议应尽可能多地清扫下段食管旁及膈上淋巴结；SiewertⅡ型AEG需清扫下纵隔淋巴结，但也应根据食管及胃受累的情况和切除范围来灵活变通，胸部视情况行标准的上、中、下纵隔淋巴结清扫，腹部必要时行D1/D1+或D2淋巴结清扫。目前对于SiewertⅡ型的淋巴结分组及淋巴结清扫范围争议较多，有待更多高质量的研究成果详细规范清扫的范围及标准。
3.切除范围：
不同Siewert分型的AEG，手术切除的范围也不同。对于SiewertⅠ型AEG患者，大多推荐应根据中下段食管癌的治疗原则，部分SiewertⅡ型AEG的 患 者 也 适 用 该 原 则。对 于SiewertⅢ型及长径>4cm的SiewertⅡ型AEG患者，应推荐行全胃切除[8]，但《日本胃癌治疗指南》中并未将此类情况纳入AEG的范畴；而对于长径≤4cm的SiewertⅡ和Ⅲ型AEG，单纯的经腹胃大部切除在日本胃癌协会被列为推荐术式[5]。不过，有研究回顾性比较全胃切除（total gastrectomy，TG）与近端胃切除（proximal gastrectomy，PG）两种术式治疗胃上部癌患者的疗效，研究结果显示，两组的5年总体生存率、复发率、反流症状和吻合口漏发生率差异无统计学意义，虽然TG手术时间较长，失血较多，肠梗阻发生率较高，但清扫淋巴结个数较多，吻合口狭窄发生率较少；而PG在血清营养水平上优于TG，整体结论为PG优于TG[18]。但PG术后残胃癌是一个不可忽视的问题，目前其发生率呈上升趋势[19]。对于直接侵犯脾脏或胰腺尾部的肿瘤，当预期可R0切除时，可考虑结合脾脏或胰尾切除；但不推荐预防性脾切除作为AEG的常规手术方法。一项回顾性研究提示，对能够达到R0切除的AEG侵犯胰腺患者，施行胃切除联合脾胰体尾切除，可获得生存受益[20]。然而，另一项研究表明，脾脏或胰体尾部切除术并不能使患者远期受益，却会增加术后并发症和死亡的风险[21]。联合脾脏或胰体尾部切除术的安全性及远期获益并不明确，尚存争论，因此，对于预期T4b局部侵犯脾脏或胰尾的患者，术前应进行充分评估，建议先行新辅助化疗后再评估手术指征。
4.消化道重建：
消化道重建及吻合方式一直以来都是一个热点话题，在各学术交流会议上也是争论的焦点，目前并没有所谓的最佳术式。本中心最近报道，将锥形管状胃联合颈部端端分层吻合应用于胸腹腔镜食管癌切除术的消化道重建中，术后吻合口并发症及胸胃扩张发生率低，术中无需常规放置胃管，能很好地保证手术的安全性及普适性[22]。一项多中心研究纳入546例患者，提出在胃大部切除中应用双肌瓣技术能较好地预防反流性食管炎[23]。而一项前瞻性研究中，对SiewertⅡ和Ⅲ型AEG患者实施近端胃切除及背驮式空肠间置吻合，结果显示，单通道重建相比双通道重建更具优势[24]。汪未知等[25]综述了AEG不同的腹腔镜消化道重建效果，包括胃大部切除的管状胃吻合、侧壁重叠吻合、双通道吻合、双肌瓣吻合以及全胃切除后的直线型吻合和管型吻合等方式的优、劣势，认为不论是近端胃切除还是全胃切除，均没有公认的最佳术式。我们认为，消化道重建及吻合技术虽然在一些细节方面因术者习惯问题有所差异，很难区分孰优孰劣，但是如何保持重建器官良好的功能、降低术后并发症及提高远期生活质量是我们需要把握的总体原则。
5.切缘：
食管切缘阳性问题一直是影响AEG预后的一个重要因素和存有争议的问题，对于AEG近端边缘的最小长度（minimal length of proximal margin），目前尚未达成统一共识。一项纳入2648例AEG的回顾性病例研究，分别对SiewertⅠ、Ⅱ、Ⅲ型AEG的上切缘相关数据进行探索，研究结果并未明确证实近切缘对生存率的影响，但作者建议PM应>2cm[26]。
而经腹膈肌裂孔径路往往由于视野暴露及操作难度的原因，近切缘很难达到满意的长度。也有学者表明，在一项纳入693例SiewertⅡ和Ⅲ型AEG的回顾性分析研究结果显示，近端切缘距离并不是影响食管受累<3cm AEG患者预后的独立影响因素[27]。我们推荐，在保证吻合安全的前提下尽量延长近切缘，对于SiewertⅠ型或食管受累≥3cm的SiewertⅡ型AEG，建议近切缘≥5cm；而SiewertⅢ型或食管受累<3cm的SiewertⅡ型AEG，建议近切缘≥2cm。无论AEG何种分型及手术方式，如果难以保证预期的切缘长度，则在术中进行切缘快速冰冻病理检测是必要的。
6.新辅助放化疗：
新辅助放化疗是近年来的一个热点话题，相应的临床研究也层出不穷，而AEG常常与食管癌或胃癌联合开展研究，单独针对AEG的新辅助治疗临床试验较为少见。NCCN指南与《日本胃癌治疗指南》推荐的适应证也有所差别。NCCN食管癌指南中指出，对于cT1b~T4aN0/+M0期预期行手术治疗的SiewertⅠ型AEG患者，推荐优先选择新辅助放化疗[28]。但NCCN胃癌指南和《日本胃癌治疗指南》中均对围手术期放化疗的推荐强度不高[5]。目前正在开展的SAAK、JCOG-0501、MAGIC-B等临床试验旨在比较围术期化疗与术后辅助化疗，OE05、FLOT4临床试验就不同的新辅助化疗方案进行比较。目前围手术期新辅助放疗主要与化疗联合应用，随着放疗技术的迅速发展，相应的研究也正在开展，如尚在进行的JCOG-1109、ICORG10-14及TOPGEAR临床试验旨在比较新辅助放化疗和单纯新辅助化疗。最近一项Meta分析纳入18260例AEG患者，比较行新辅助化疗与放化疗的疗效差异，研究结果显示，两组中位OS差异无统计学意义，但放化疗组复发风险较低，其远期效果差异仍需要进一步研究证实[29]。目前新辅助治疗仍面临一些问题，部分患者对放化疗认知偏差，接受度较差，并且在实际临床工作中针对不同病情的患者并没有完全给予个性化的治疗。Rice等[30]针对食管腺癌及AEG进行了全球性的大样本数据分析，研究纳入13365例患者，接受新辅助治疗和单纯手术，研究结果显示，患者实际生存受益（实际接受治疗后受益）少于预期生存受益（预计患者接受最合理治疗后受益）。目前新辅助放化疗正处于一个高速发展的时期，相应的研究也层出不穷，许多临床研究成果尚未公布，需要进一步关注，建议在临床工作中加强与相关科室的沟通协作，根据患者的病情，参照指南及权威研究报告或基于临床研究，酌情制定个性化的新辅助治疗方案。
1.微创技术：
近年来，外科已逐渐步入微创时代，微创技术在食管外科及胃肠外科得到快速发展。目前认为，微创手术治疗AEG是一种可行的方法[31]。但是由于AEG特殊的解剖部位及操作难度，腔镜微创技术在AEG的应用尚欠成熟，其适应证、操作标准规范及运用方式仍需高质量研究予以佐证。对于SiewertⅠ和Ⅱ型AEG，大多专家推荐选择性采用胸腹腔镜联合手术，而且其远期效果仍需要进一步证实；而腹腔镜手术，建议仅在术前预计分期为cT1~3N0~1（non-bulky）M0的SiewertⅡ和Ⅲ型AEG病例中审慎开展[8]。近期研究提示，应用腹腔镜治疗晚期AEG是一种安全有效的方法[32]。在《日本胃癌治疗指南》中已经推荐常规使用腹腔镜进行胃上部癌的根治性手术[5]。而全胃切除仍处于探索阶段。我国的多中心试验CLASS-02和CLASS-04旨在探讨腹腔镜全胃切除术在早期和局部进展期胃上部癌应用的安全性，目前尚有待研究结果公布[33⁃34]。腔镜微创技术在AEG的应用大多基于食管癌及胃癌的常用标准术式，目前许多方面尚处于探索阶段，胸腔镜下胸腔内吻合、腹腔镜下的食管切缘及纵隔淋巴结清扫等诸多方面尚存难题[31]。近年来，随着腔镜技术的普及和推广，新型的微创腔镜设备也在不断更新换代。一项研究分享了103例应用3D腹腔镜辅助手术治疗SiewertⅡ型AEG病例的临床效果，显示了其安全性及优越性[35]。外科手术机器人辅助微创腔镜技术也在迅猛发展，在食管癌及胃癌中都得到一定的应用，有望解决AEG传统微创技术中遇到的难点[31]。这可能是未来微创外科手术的新趋势，值得我们关注。本中心最近报道了148例食管癌患者行机器人辅助食管切除术，短期效果满意[36]。然而这些新设备及新技术的远期效果及如何在临床上普遍推广应用，仍值得探讨及思考。
2.内镜下治疗：
研究认为，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）可能是目前治疗早期AEG的良好方法[7,37]。一项研究纳入166例采用ESD治疗的EGJ早期肿瘤患者，结果显示，肿瘤根治性切除率达到88%，短期效果良好[38]。日本一项多中心研究纳入372例应用ESD治疗的浅表AEG患者，根据淋巴结转移风险的判断，并将患者分为低危组及高危组；结果显示，无补充治疗的低危组、有补充治疗的高危组、无补充治疗的高危组5年OS分别为93.9%、77.7%及81.6%，5年疾病特异性生存率（disease-specific survival，DSS）分别为100%、94.4%和92.8%，指出在符合淋巴结转移低风险的患者中实施ESD具有良好的远期效果[39]。ESD治疗对于早期胃癌、食管癌及AEG也是近年来消化内镜诊疗中的热点话题，越来越多的研究证实其可行性，相对传统外科手术近期优势明显，有望取代传统的外科手术治疗，成为主流的治疗方式，但是其应用指征、根治率及远期生存率仍需要更有力的研究结果予以支撑。
AEG的诊疗目前正处于一个逐步完善及规范的阶段，目前在外科手术中，仍存有诸多争议，许多问题亟待解决。加强各学科之间的沟通、合作和对此疾病的认知，通过更多临床研究、基础实验研究和新技术的创新及其临床应用，对不同病情的患者采取个性化及精准的诊疗，最终如何让患者获得最大收益，应该是各学科努力的共同目标。
参考文献(略)