学科交叉：干燥综合征合并神经系统损害的诊断和治疗进展
干燥综合征（SS）是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主，以组织局部淋巴细胞浸润和特异性自身抗体（抗SSA抗体/SSB抗体）为特征的弥漫性结缔组织病（CTD）。可分为pSS和继发性（sSS）。sSS指合并其他CTD。临床上主要表现为干燥性角膜炎，口腔干燥症，还可累及其他多个脏器而出现复杂的临床表现。
随着病情进展SS可引起多系统损害，在SS引起的各系统病变中，神经系统损害临床较为常见。因研究对象种族、区域不同，以及研究者们对该疾病理解的偏差导致其发病率存在较大差异，大约为0-70％，但一般其发病率约20％左右。目前多认为其发病机制为在干燥综合征血管炎、免疫炎性损害、缺血损伤等基础上引起神经系统继发性的损害，与遗传因素、环境因素（病毒感染）、内分泌、免疫等多种因素相关。除此之外，免疫抑制剂和糖皮质激素等药物不良反应也会引起神经损害。
SS神经系统损害的临床表现多样，可出现感觉异常，亦有无菌性脑膜炎、视神经脊髓炎和多发性硬化的报道，甚至出现偏瘫、横断型脊髓病等临床表现。在诊断方面，认为在SS确诊的基础上，患者出现肢端感觉、运动、植物神经功能障碍、头痛、颅高压症状、意识障碍、抽搐、偏瘫、截瘫等临床表现，并伴有肌电图、神经传导电图、头颅MRI、脑脊液、神经活检等检查异常，并排除感染、原发性脑血管病后，方可诊断为SS神经系统损害。在治疗上，以免疫抑制剂、神经代谢促进剂、生物制剂为主导，间充质造血干细胞治疗可能为其带来新的曙光。SS的诊疗日趋完善，但其神经系统损害方面的诊断治疗尚无相关统一共识。本文就SS神经系统损害方面的基础研究、临床诊断治疗方面的进展，进行总结。
SS神经系统损害的流行病学
SS合并神经系统损害较为常见，其发病率存在较大差异约0-70％，其差异性加大可能与以下原因相关：①在过去SS在还未被人们广泛熟知的20年里大量研究已被发表；②这些研究大多数为回顾性研究或研究所涉及的群体相对较小；③对神经系统损害的诊断标准理解不同，并且不总是依赖于客观临床表现及电生理学标准；④研究设计异源性，有些根据电生理、影像学检查，而有些则根据患者主观症状。
约有1/3的患者在SS确诊之前就已经出现神经系统病变，而2/3的患者则在确诊SS的同时发现神经系统损害。SS引起的神经系统病变，中枢和周围均可累及，其中周围神经系统累及较为常见，发病率波动于10％-60％，中枢神经系统发病率约为2.5％-60％。法国学者于2006年开始进行了一项多中心前瞻队列研究（ASSESS），其队列包括符合AECG标准的395例SS患者中神经系统损害为74/392例（18.9％），其中周围神经系统损害为63例（16.0％），中枢神经系统损害为14例（3.6％）。而国内相关研究较少，冯敏等报道pSS合并周围神经病变的发生率为26％，陈梅卿等报道pSS患者中四肢神经传导（NCV）异常者高达79％。
SS神经系统损害的发病机制
2.1 T细胞在神经系统病变中的作用机制：T细胞在SS合并神经损害中的作用机制复杂。在SS患者唇腺活检中可见大量T细胞浸润（尤其是CD4 T细胞CD45RO 表型，表达仅αβ-T细胞受体），表明T细胞亢进与SS的发病相关联。且在感觉共济失调患者的背侧神经根神经节活检及尸检样本中发现大量T细胞分泌物。在SS神经系统损害中除了T细胞分泌细胞毒物直接作用外，其还通过分泌细胞因子刺激细胞毒物发挥作用。近期研究发现在小纤维神经病变患者皮肤活组织检查样本中其IL-6和IL-8的局部表达高于健康人皮肤样本。除此之外，T细胞在血管炎病变中也较为常见，且血管炎将直接导致神经系统损害。
2.2 血管炎在神经系统损害中的作用机制：血管炎并不是SS的突出表现，仅见于10％的患者。然而在这10％患者中血管炎和周围神经病变被推断为共存的因果关系，故血管炎导致神经系统损害的机制是直接的。血管炎性渗出物导致内皮细胞纤维素样坏死血管腔闭塞局部组织缺血，从而引起神经病变。在SS队列研究中皮肤性血管炎与周围神经病变具有更强的关联性。且研究表明多数血管炎的确诊来源于对称性感觉神经病变或者感觉运动性多发神经病变的神经活检。Moll等研究发现感觉性共济失调，疼痛型神经病变和三叉神经痛等周围神经病变多与神经节病变相关联，而多分颅内神经病变多与血管炎相关。
2.3 B细胞和自身抗体在神经系统损害中的作用机制：B细胞在SS的发病机制中发挥着重要作用，SS患者血清丙种球蛋白增多，血清中多种抗体并存，表明B细胞功能亢进。且自身抗体被认为引起神经系统损伤中为第二重要机制。Moll等已经报道了SS合并神经系统损害患者血清中各种神经病变组织抗原反应类型。并有SS合并神经系统损害的患者中发现抗自身抗体GW抗体的报道。近年来研究发现，α-fordrin是SS的器官特异性的靶抗原。SS受损的腺上皮细胞具有凋亡受体Fas，其周围浸润的CD4 T细胞，大都携带有Fas配体。抗-Fas抗体可以引起腺体细胞凋亡，并释放特异性的α-fordrin的碎片。Mori等发现合并神经系统尤其是周围神经系统病变的SS患者血清中抗α-fordrin抗体明显高于未合并者。近期研究报道在SS患者血清中检出抗自身抗体毒蕈碱乙酰胆碱受体-3，并且该受体与副交感神经神经传导相关。
2.4 免疫抑制剂及免调节药物对神经系统损伤：免疫抑制剂及调节类药物作为抗风湿病常用药其介导的神经脱髓鞘病变大多发生于药物起始或维持治疗中，其发生机制可能与免疫紊乱引发的免疫异常袭击“施旺细胞”及未经明确的髓磷脂表位相关，其中抗原刺激发挥本质性作用。
目前临床上常用的免疫抑制剂：钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素等），其诱导炎性脱髓鞘病变多与以下共同机制相关：①干扰抑制性T细胞活化或者不能抑制自身活化性T细胞；②阻止活化T细胞凋亡，从而变更胸腺内的T细胞子集，并且导致自体反应性T细胞大量形成；③增加促进淋巴细胞活化的细胞表面抗原Ly-6E的表达。通过创造低浓度环孢素敏感神经炎啮齿类动物模型可验证上述发病机制。
SS引起神经系统损害的直接因素尚不明确，愈多假说提出其多与单核细胞直接浸润、淋巴细胞及相关抗体免疫介导、小血管炎造成局部缺血以及药物（糖皮质激素和免疫抑制剂）等引起神经纤维变形或轴突缺失等相关联。
SS神经系统损害的临床表现
3.1 SS合并周围神经病变：大量临床文献显示SS合并周围神经系统并发症较为多见，其发病率约10％-60％。其症状多样，受累神经主要见于正中神经、胫神经、腓神经、腓肠神经等，受累部位以下肢常见，约占70％左右，神经病变类型以感觉运动纤维受累为主。其中约有45％的患者在SS发病早期便出现周围神经病变。SS疾病活动度（ESSDAI）为合并神经系统病变的独立因素。且随病变部位不同，其临床表现不同。如病变部位在神经轴索，则其为感觉性多根神经病变；病变在背侧神经根而出现感觉共济失调性神经病变；如病变涉及表皮无髓鞘末梢神经末端将引起小纤维神经病变。其中以纯感觉和感觉运动型神经病变最为常见。基于直接临床表现、电生理、组织学诊断标准，SS合并周围神经系统损害常见于以下几种类型。
单纯性感觉神经病变：由于感觉纤维轴突变性和神经节本体感受器缺失，而出现感觉共济失调、末梢感觉对称性缺失以及小神经纤维病变。其中小神经纤维病变主要表现为针刺感和温度感觉障碍，异常性疼痛，痛觉过敏，其也常存在痛温觉感知障碍，如感觉过敏、感觉迟钝，可伴或不伴有深感觉障碍，除此之外，自主神经症状亦较为常见，如体位性低血压、面部潮红、皮温改变、排便排尿功能障碍。因小纤维神经疼痛常异常剧烈，故也称之为痛性周围神经病（painful sensory neuropathy）。一般皮肤活检可及神经纤维浓度减少或缺失。感觉运动性多神经病变：其病变部位多位于感觉和运动轴突，经常与严重性、对称性病变相关（例如可触性紫癜、冷球蛋白血症）。一些较为少见类型：如吉兰-巴雷综合征，单神经病变，多发性单神经病变等。
3.2 SS合并中枢神经系统病变：SS合并中枢系统并发症较为少见，其发病率约为2.5％-60％。CNS-SS临床表现多样，病变累及脑、脊髓和视神经。费允云和张奉春研究报道CNS-SS中脑损害最常见，约占64.7％，临床表现为头晕、头痛、构音障碍、癫痫发作等；其次为脊髓损害，约占35.3％。而Lafitte等研究发现认知功能障碍是中枢神经系统损害最常见的表现，占20％。
脑部病变包括局灶性和弥漫性病变，局灶性病变主要表现为局部感觉和运动异常、失语、癫痫发作、构音障碍和视觉减退等；弥漫性病变主要表现为亚急性或急性脑病、无菌性脑膜脑炎、心理障碍和认知障碍等。若累及脊髓，多表现为经常复发的急性横断性脊髓炎、慢性进行性脊髓病和神经源性膀胱等。而视神经则常与脊髓同时或相继累及称为视神经脊髓炎（neuro-optic myelitis，NMO），为一种较为特殊的中枢受累表现。
视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。由Devic（1894）复习了16例病例和他本人见到的1例死亡病例，描述NMO的临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数天或数周伴横贯性或上升性脊髓炎，后来本病被称为Devic病或Devic综合征。相关研究发现脑脊液中可见NMO-IgG或AQP4抗体，且对糖皮质激素具有依赖性。临床上还有SS合并帕金森综合征的报道。其临床表现与原发性帕金森综合征表现无异。
Menor Almagro等报道了3例继发于SS的横断性脊髓炎病例，该病以急性、亚急性起病，以病变脊髓水平感觉及运动受累为主要特点。
SS合并神经系统损害的治疗与展望
4.1 改善症状类药物：临床上第一类药物通过营养神经、促进脑组织新陈代谢，参与脑组织神经元生长、分化和再生过程，改善脑血流和脑代谢功能。常用的如腺苷钴胺、鼠神经生长因子、脑苷肌肽等；第二类药物通过活血、扩张血管，从而改善组织血供。常用药物如银杏叶提取物、舒血宁等药物。第三类药物药物则改善神经损害诱发的各种症状，常用药物包括长春西汀、依达拉奉等。
4.2 丙种球蛋白治疗：Gorson等学者报道了5例SS合并痛性感觉神经病变，均予以丙种球蛋白（0.4 g/kg/d）连续静脉注射5d，该5例患者的疼痛均有所缓解。且国内有丙种球蛋白用于治疗多发性硬化及视神经脊髓炎的报道。
4.3 免疫抑制治疗：免疫抑制治疗则通过糖皮质激素和免疫抑制剂等积极治疗基础病。具体的治疗剂量根据不同情况而定。糖皮质激素因其强大的抗炎和免疫抑制作用，而被广泛应用，且在疾病活动期大剂量激素冲击，效果肯定。
临床上常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素、雷公藤总苷等。其作用机制各不相同，其中甲氨蝶呤通过阻碍活化的淋巴细胞合成和生长发挥作用；环磷酰胺通过交联DNA和蛋白使细胞生长受阻发挥作用；而环孢素通过IL-2的合成和释放，抑制和改变T细胞的生长和反应；雷公藤总苷通过抑制淋巴细胞，抑制免疫球蛋白，抑制前列腺素而发挥作用。该类药物属于慢作用药物，通常在治疗后2-4个月起效，病情缓解后宜长期维持。
4.4 生物制剂：生物制剂近些年来在风湿免疫领域应用较为广泛；其利用抗体靶向性，通过特异性阻断疾病发病中某个重要环节而发挥作用。其中以抗CD20单克隆抗体（Rituximab，利妥昔单抗），最早应用于临床，现作为风湿免疫科的备选药物。Gorson等学者研究发现合并神经病变的SS患者每周使用1次利妥昔单抗连续应用4周可以使丙种球蛋白的总剂量降低25％。相关研究表明对于血管炎性神经病变Rituximab可能是可选择药物中最为有效的治疗药物。此外生物制剂包括IL-1、IL-6受体拮抗剂，抗CD22单抗以及共刺激分子受体CTLA-4Ig均已展示一定的应用前景。
4.5 间充质干细胞（MSCs）治疗：MSCs是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞，它能发育为骨、软骨、脂肪和其他类型的细胞。随着2004年Le Blanc等报道了第1例半相合异基因间充质干细胞移植治疗（GVHD）的成功，我国已将其应用于解决多种血液系统疾病，心血管疾病，肝硬化，神经系统疾病，及自身免疫病，尤其是一些难治病，如脊髓损伤、脑瘫、肌萎缩侧索硬化症、系统性硬化等难治性神经系统病变。根据初步临床报告，效果显著。目前最常用的MSCs为胎盘、脐带以及骨髓来源的。MSCs的出现为SS合并神经系统损伤的治疗带来曙光。
本课题组在MSCs治疗SS方面进行了基础与临床的研究，阮光峰等对MSCs对SS小鼠模型治疗效应进行研究；路臻豪和汤建平对MSCs在SS发病机制在作用与治疗前景进行综述；龚邦东等对MSCs对SS患者活化CD4 T细胞miRNA表达谱的影响进行探讨；房星星等对MSCs通过促分泌TGF-β1，IL-2和IL-10抑制SS患者CD4 T细胞的活化增殖进行研究；目前有相关数据表明MSCs能改善SS患者口眼干燥以及腺体外症状。
中华风湿病学杂志 2018年6月第22卷第6期
作者：王艳青 汤建平（同济大学附属同济医院风湿免疫科）
