医生们被逼成了福尔摩斯!医院里的耐药菌难题

致病菌的诊断与治疗困境。
最近,40岁的患者罗佳让感染科主任叶英很发愁。

这位有2个孩子的母亲从年初开始便高烧不断,身体多个部位长出脓肿。她的各项药敏试验指标均为敏感,但无论服用什么药物效果都不佳。病灶持续增长,她的身体被消耗成一片枯叶。

寻找病原体:辗转五家医院得到的答案

3月底,一种不明来源的细菌开始在罗佳的身体里游移。

起初,它让罗佳体温上升、对普通的感冒药和输液治疗无动于衷。它先后侵入罗佳的卵巢、脾脏、盆腔和肺部,造成大范围的脓肿,并用肿瘤的假象来迷惑医生。最终医生发现,罗佳的腰椎和肝脏也出现了脓肿。短短几个月,罗佳体重下降10斤,反复高烧使她脸色苍白、手脚冰凉、身体不住颤抖。

对经验丰富的感染科医生来说,这种细菌并不陌生。安徽医科大学第一附属医院感染病科主任叶英凭直觉判断,罗佳患有播散性结核,但细菌培养和骨髓穿刺结果中都没有发现病原体。

罗佳的白蛋白迅速下降至36.8g/L,血红蛋白为89g/L,消耗状态严重。病原菌不明,家属异常着急,叶英建议她到上海的医院检查治疗。

于是丈夫带着罗佳来到复旦大学附属华山医院,经过二代基因测序、骨穿和CT检测,依旧没有发现病原体。他们之后辗转至复旦大学附属妇产科医院、上海肿瘤医院和安徽省胸科医院,排除了肿瘤的可能性,经过短暂治疗之后体温还是降不下来。

7月3日,罗佳重新回到叶英所在的科室。叶英和团队经过肝脏穿刺提取了她的肝脓液,终于在里面检测到了结核分枝杆菌!而且药敏结果显示,细菌对利福平、异烟肼的耐药结果均为阴性,这让叶英松了口气。

高兴没多久,叶英发现应用常规的抗结核方案效果并不理想,后期逐渐轮换使用阿米卡星、利奈唑胺、莫西沙星和环丝氨酸也不奏效,罗佳体温持续39度已经3个月,可能伴有药物热。

叶英下决心暂停所有药物,让罗佳的体温逐渐恢复正常。“现在只能一个一个往上加药,来测试药物热的原因。我们还是怀疑罗佳为耐多药结核患者”,叶英无奈地表示。

经过一百多天的治疗,罗佳的病灶有缩小的迹象,但她仍旧不清楚自己什么时候可以离开医院。

传统的还是现代的?细菌感染诊断之谜

在我国,像罗佳一样的患者并不罕见。流行病学数据统计,我国目前耐多药肺结核患者人数已达约30万例,每年新发约10万例。结核感染患者则是庞大细菌感染人群中的很小一部分。

由于历史遗留问题,感染科医生大多一心扑在肝炎或HIV病毒等法定传染病的治疗上,留给他们诊治疑难细菌、真菌感染的机会少之又少。

2018年,一份针对全国21个省的1071名感染科医生职业状况横断面调查显示,770位三级医院感染科医生近90%的工作精力都花在诊治法定传染病上 ,其中病毒性肝炎是大头。

不同级别医院感染科医生工作内容统计/图源:Clinical Microbiology and Infection

如此看来,和叶英一样专攻细菌真菌感染的医生可谓小众。他们必须像侦探一般嗅觉敏锐、逻辑缜密,才能在与细菌捉迷藏的“游戏”里获胜。

这个游戏的第一个关卡,就是发现病原体。

病原学诊断是感染性疾病诊断的金标准,只有确定了病原菌和药敏结果,医生才能对症下药。但这个过程并没有想象中简单。

传统细菌培养面临很多困难。复旦大学华山医院抗生素研究所所长王明贵告诉“医学界”,一些细菌如肺炎链球菌很脆弱、培养难度大,需要在培养基里添加血液才可以生长;有些细菌培养样本从患者身上采集出来,如果没有及时接种到培养基,细菌就死掉了;接种后,培养基上长出来的菌也不一定是致病菌,可能是污染菌。

另外王明贵还提到,国内病原诊断的观念较落后,医生遇到感染的患者可能先用了抗菌药,后送标本,这样培养到细菌的可能性更低。

一项针对2014~2016年急诊内科临床细菌分布及耐药性分析的研究显示,急诊由于患者病情危急、流动大、依从差等原因,微生物标本送检率低,急诊医生送检意识不强,以经验性抗菌治疗为主。华西医院检测数据表明,急诊怀疑感染者标本送检率为33.1%,无感染者标本送检率为2.6%。

全国医院感染监测网数据显示,监测医院治疗性使用抗菌药物细菌培养送检率从2012年的 40.16%上升到2016年的46.58%。

卫生部北检验科医生艾效曼告诉“医学界 ”,她觉得自从国家强调抗菌药合理使用之后,医生送检的意识明显提高,尤其是血培养。但受多重因素影响,有时候血样采量可能不合格,导致细菌浓度低。“一个细菌在身体里游走,我们抽取10~20毫升血液可能根本逮不到它。除了采够量之外,还需要在最合适的窗口期采样,例如趁细菌在局部感染部位的时候采样较好,进入血液后发现的概率就低了。”

种种因素制约下,我国目前相关临床标本阳性率较低,约为20%~30%。

艾效曼培养出的细菌【左图为痰培养的培养结果,里面含有金黄色葡萄球菌(同时还有其他细菌),右图为1000倍放大的显微镜下痰标本的革兰染色结果】

让细菌在培养皿里生长繁殖,最后显露真面目的愿望难以实现,那么是否存在其他方法来发现病原体?

近年来,除了PCR快速检测技术发展外,科学家们开始用其他分子生物学的“探测武器”来寻找致病菌。美国著名科学家马丁·布莱泽在《消失的微生物——滥用抗生素引发的健康危机》一书中如此描述这项任务:

“它有点像从一块热带雨林中割出一公顷的森林,丢进一个巨大的搅拌机,然后统计残留的树叶、木材、树根、动物骨头、羽毛、爪子的数量,并通过这些碎片推断出树林里有哪些动植物、以及它们之间的关联。”

同样地,当我们将血液、痰液甚至脑脊液等样本放入二代基因测序的机器中,离心打碎,提取出细菌的核酸片段,与记录在册的基因数据库进行比对后,理论上可以得知细菌的品种。

这种二代基因测序方法(next-generation sequencing,下简称NGS)不依赖细菌培养,死细菌或使用抗生素的样本也可以检测。比起医院微生物实验室识别几百种病原体来说,NGS可以检测上万种病原体。

但是目前这种新技术还游走于“灰色地带”。国内大部分感染科医生遇到疑难杂症,会将样本送至第三方检测机构。

北京化工大学生命科学与技术学院院长童贻刚告诉“医学界”,传统细菌培养、PCR检测和NGS三种方法各有优劣:

对于临床关心的病种或医生高度怀疑的细菌,通过PCR可以进行定量、高灵敏的检测,但它有针对性,一个试剂盒只能检测一种细菌。

NGS属于广谱的检测方法,但价格高达几千元,且灵敏度差,需要在高浓度感染的情况下检测。虽然所有相关的病原体都能检测到,但医生无法直接从中锁定致病菌。

“很多医生做过之后感觉这个结果不是很可靠,跟他的想象不太一致,或者没有太大帮助,最后就慢慢不做了……其中很大原因是第三方机构的信息分析人员与医生之间的沟通不够”,童贻刚说。

复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰觉得,寻找病原体的过程有点儿像“押宝赌博”,在检测结果出来之前,他和团队往往会凭借以往治疗经验、患者病史、症状、胸部CT和简单几项血液化验来猜测病原体,然后用细菌培养或NGS结果来验证自己的猜想。多年训练下来,胡必杰的“直觉”越来越准,和肉眼不可见的细菌“心有灵犀”。

胡必杰正在询问患者病情/拍摄:从小新,下同

阅片中的胡必杰

像泥鳅一样滑溜,

碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌太难治了!

如果感染科医生顺利锁定致病菌,那么就可以进入第二个游戏关卡:治疗细菌感染。这是医生和细菌正面交锋的阶段,可谓斗智斗勇。

前北京朝阳医院急诊科主治医师唐建中告诉“医学界”,其中的机制非常“玄妙”:

细菌就像一个个小小的房子:由细胞壁、细胞膜包裹着维持生命运转的细胞器。为了杀灭它们,药物需要破坏细菌的结构和功能。

例如临床最常用的β-内酰胺类药物(包括常见的青霉素类、头孢菌素类及碳青霉烯类药物)及万古霉素、多黏菌素等药物,主要破坏细菌的细胞壁和细胞膜。它们将保护细胞的“外墙砖”或“木板门”一块一块破坏掉,让细菌无法抵御外部的“酷暑严寒”,同时内外的渗透压改变,细菌就会死亡。

还有一些药物可以进入细菌的细胞内,破坏里面的细胞器:例如喹诺酮类的药物主要作用于细菌的DNA螺旋酶,使细菌的DNA合成受阻,影响其繁殖。四环素、大环内酯类等药物作用于核糖体,可以阻断蛋白质的合成。磺胺类药阻止细菌叶酸合成过程,从而发挥抑菌作用。

尽管细菌被药物攻击得伤痕累累,但它们不会善罢甘休。总有一些“天赋禀异”的细胞可以躲过“大清洗”,它们衍生出不同的防御模式,同时把这种技能遗传或赠送给其他细菌。

对于β-内酰胺类药物,细菌会产生破坏其结构的酶,让药物来不及拆家就被缴械了。当药物想要通过孔蛋白进入细菌内部时,细菌会主动将这些孔关闭,刀枪不入。鲍曼不动杆菌的多重耐药就是这样。

如果酶和关闭孔蛋白还是挡不住药物的话,细菌会产生一些外排泵,把药物排出,就像破洞的船,只要水进入的速度赶不上排出的速度,那么船就不会沉没。

除了上述三种技能外,细菌还能产生一些伪装的靶标,吸引药物注意力。这个过程如同空战片里的飞机追逐战,后面的飞机发射导弹后,前面的飞机会扔出很多热源信号弹,来迷惑导弹攻击。

图源:JPIAMR GIFs

虽然细菌耐药的机制听起来很有趣,但实际情况则令医生颇为头大。感染科医生能使用的先进武器开发进展缓慢,二十年来真正上市的新型抗菌药寥寥无几,且价格昂贵。感染科医生的治疗受到掣肘,他们只能选择如抗菌药的联用、增强患者免疫等方法。

为遏制细菌耐药,国家已颁布多项关于抗菌药合理使用的规定。2018年《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告》显示,2011年以来,全部入网单位中三级综合医院住院患者抗菌药物使用率明显下降。

图源:2018年《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告》

尽管细菌耐药的上升趋势总体有所缓和,但王明贵在临床上发现一种细菌感染非常难治,且变化多端。

令王明贵气愤不已的细菌叫肺炎克雷伯菌(下简称肺克),它在临床最常见的细菌里排第二,仅次于大肠杆菌,近年来的构成比逐渐升高,且对于王牌药物碳青霉烯的耐药率从3%一路飙升到30%。前些年感染科医生们关注较多的是鲍曼不动杆菌的耐药,近年其临床危害有所下降,肺克则脱颖而出。

图源:王明贵提供,下同

肺克已经进化至2.0版本,科学家们专门为其起了新的名字,叫高耐药+高毒力肺克(hv-CRKP或CR-hvKP,下简称肺克2.0)。

王明贵了解到,肺克2.0会在人体内乱窜,除了会导致最常见的肝脓肿外,还会使患者血流感染,产生眼内炎、脑膜炎。如果患者是血流感染,死亡率可高达50%,这给临床极大挑战。

一般来讲,细菌的演化遵循“有所得、有所失”的规律。细菌如果耐药性高、刀枪不入,外部营养也不易进入,因此往往进入休眠状态,毒力较弱。

但肺克2.0却剑走偏锋,它不仅耐药,且毒力强。因为高毒或高耐的肺克会互相交换质粒,把自己的优势赠送给对方,这样它们就共同获得了双倍能力。

此外,肺克2.0异常狡猾,会出现克隆交替,在敏感和耐药之间来回切换。“这种肺克像泥鳅一样滑溜,很难抓住。你想杀灭它,它总能把最恶心的一面显示给你”,王明贵愤愤然。

一位来自北京的检验科医生也注意到了这一点,“近些年我们医院鲍曼不动杆菌、铜绿假单细胞菌等的耐药率慢慢下降,但部分肠杆菌科细菌如肺克的耐药性在上升,这对经验治疗、感控都提出新的挑战,控制不好对整体的环境来说可能是个威胁。”

“感染患者一入院,感染科医生就有操不完的心:是否细菌感染?能否送培养?需要用什么药?体温是否下降?是否需要请会诊?药物有没有不良反应?疗程要多久?……这些都是要考虑的”,王明贵说。

王明贵觉得,细菌真菌感染的治疗是医疗界里最烧脑的工种之一,有时候在下班路上或回到家里,会突然想起查房时遗漏了某个细节,需要打电话请值班医生再帮忙处理。

“要拥有猎犬一样的敏锐嗅觉、猫头鹰的深邃眼力、福尔摩斯的缜密思维,从而练就出强大的第六感”。感染科医生们如此在微观的细菌真菌世界里探索,治愈患者疾病。

资料来源:

1.中疾控:耐多药肺结核知识你知道有多少?

http://www.chinacdc.cn/gstb/201711/t20171112_154854.htm

2.Zhang, C., et al. 'The professional status of infectious disease physicians in China: a nationwide cross-sectional survey.' Clinical Microbiology and Infection 24.1 (2018): 82-e5.

3.消失的微生物——滥用抗生素引发的健康危机.马丁·布莱泽.湖南科学技术出版社

4.为什么抗生素能杀死细菌却不能对抗病毒?https://www.virosin.org/news/news_cn/PT170401000006HeKhN.htm

5.2018年《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告》

6. 我国临床微生物实验室现状与分级诊疗下实验室的能力建设重点https://www.ddm360.com/article/detail/1231

7. 赵晨. 2014-2016 年急诊内科临床细菌分布及耐药性分析[D]. 吉林大学, 2018.

来源:医学界

作者:从小新

校对:臧恒佳

责编:郑华菊

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