肺癌，教你如何读懂病理检查报告
大家都知道病理检查是临床诊疗的金标准，尤其对于肿瘤患者，更是一封判决书。其中免疫组化【IHC，利用抗原及抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定细胞内的抗原成分】的结果对肿瘤的诊断和治疗及预后分析尤为重要。我们整理了肺癌常用免疫组化指标，以便大家查阅。
免疫组化的重要性：巴西的一项研究，肺活检标本420例，经免疫组化等检查后排除80例（转移性病变62例、标本不足18例），剩余340例中发现：3例HE染色诊断为肺腺癌及7例HE染色诊断为肺鳞癌的病例，经免疫组化后诊断做出了改变。2. 与肿瘤分化程度正相关，分化越差（如浸润性粘液腺癌、胶样腺癌）则越可能表达缺失3. TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤（NETs），包括类癌（典型类癌TC、非典型类癌AC）、50%的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）及90%的小细胞肺癌（SCLC）4. 鳞癌通常不表达TTF-1（故TTF-1主要用于腺癌、鳞癌鉴别，不能鉴别肺腺癌和NETs）5. 在肺的转移性腺癌中，除了甲状腺癌几乎全表达外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达。所有类型肾细胞癌均不表达。
2. 与TTF-1相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性4. 肺神经内分泌肿瘤不表达Napsin A（可用于肺腺癌和NETs鉴别）5. 部分转移性肺癌，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜腺癌、卵巢腺癌、胆管细胞癌等TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一2. 特异性差，30%-70%肺鳞癌表达，表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌3. 肺腺癌鉴别诊断时，需与TTF-1、Napsin A联合应用1. 主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌（分化较好）1.>90%的肺鳞癌呈强烈核表达，但有 10%-33% 的肺腺癌呈局灶性低水平表达2. 在内分泌肺癌中：类癌<6%，大细胞肺癌13.5-18%，小细胞肺癌22%2. 特异性优于p63，腺癌基本不表达（3-5%），且常局灶表达3. 内分泌肿瘤中，类癌不表达，大细胞肺癌3.6%1. 75%~100%的肺鳞癌有表达，且与分化、分级无关2. 2%~33%的肺腺癌可表达CK5/6，但常呈局灶性低水平表达3. 75%~100%的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达＞85%肺腺癌、鳞癌可通过DSG3和Napsin A区别神经内分泌肿瘤包括典型类癌，非典型类癌、大细胞癌及小细胞癌；大细胞癌的诊断常需要结合免疫标志物，其余主要依靠形态学特征。CgA（嗜铬素A）、Syn（突触素）和CD56是最常用的神经内分泌标志物组合，其中CgA的特异性最强。1. Ki-67是一种细胞增殖相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关。Ki-67标记的是处于增殖周期中的细胞，其阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。2. Ki-67对肺神经内分泌癌具有诊断和分级双重作用。如典型类癌的Ki-67增殖指数≤5%，属于低级别，非典型类癌为5%~20%，属于中级别，大细胞肺癌通常≥60%，属于高级别。1. TTF-1、Napsin A、CK5/6和p63（p40）是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合。2. 通常TTF-1/p63组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性一个阴性。a. 如果TTF-1/p63均阳性，倾向于诊断腺癌，因为p63可以在腺癌中表达而TTF-1几乎不在鳞癌中弥漫性表达（＞50%的肿瘤细胞表达）。b. 如果TTF-1/p63均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为TTF-1在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而p63在鳞癌中的表达非常稳定。3. 所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴痛（P63可阳性）。而p40在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择p40代替p63能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌。1. 腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官，未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的3%~5%。2. 与转移性结直肠腺癌鉴别，利用肺腺癌特异性的标志物如CK7、TTF-1和Napsin A，以及肠癌特异性标志物如CK20、CDX24. Pax-8（肺腺癌不表达）、ER和PR表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断；6. PAS和PASP表达则强烈支持前列腺癌的诊断。鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。目前尚无有效的标志物（组合）将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别。1. 尚无100%的特异性标志物，因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。2. 根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5或CK5/6、Wilms 肿瘤基因1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和D2-40。根据定义（WHO2015），大细胞肺癌一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组化和粘液染色对诊断大细胞癌是必要的。由此可见，大细胞肺癌是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。
参考文献
1. 刘标,周晓军.非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014）[J].临床与实验病理学杂志,2015,(5):481-487.
2. Bernardi FDC, Bernardi MDC, Takagaki T, Siqueira SAC, Dolhnikoff M. Lungcancer biopsy: Can diagnosis be changed after immunohistochemistry when theH&E-Based morphology corresponds to a specific tumor subtype? Clinics (SaoPaulo). 2018 Oct 29;73:e361. doi: 10.6061/clinics/2018/e361. PMID: 30379223;PMCID: PMC6201148.
