鼻咽癌靶向及免疫治疗，你必须知道的“双侠五义”

鼻咽癌是来源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，国际癌症研究机构统计2018年新发鼻咽癌约129000例，其中中国新发病例数约占47.7%^[1]，如图1所示。鼻咽癌具有明显的区域聚集性，在我国广东、广西、湖南、福建、江西和海南等地多发，男女发病率比例约为2.5:1^[2]。

发病因素包括遗传、EB病毒感染和环境因素等，目前治疗方法如图2所示，但是对于局部晚期及复发或转移性鼻咽癌，传统的放化疗疗效并不理想，此时分子靶向和免疫治疗可作为现有治疗方法的补充^[3]。

图1 2018年鼻咽癌报告最常见国家的新病例数（其中地中海国家包括摩洛哥、阿尔及利亚、突尼斯、利比亚、黎巴嫩、以色列、土耳其和希腊）

图2鼻咽癌目前的治疗方法

什么是靶向药物？治疗鼻咽癌的靶向“双侠”

靶向药物之所以称之为靶向，是因为这类药物“有的放矢”，药物进入体内会特异地选择与肿瘤细胞内特定位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以靶向治疗又被称为“生物导弹”。与传统细胞毒性化疗药相比，具有更优、更精准、不良反应低的特点。如大分子的单抗类和小分子的替尼类等。

头颈部肿瘤的表皮生长因子受体（EGFR）表达率较高，可达90%以上，其中鼻咽癌中也呈现高表达，约在80％以上，其表达升高与鼻咽癌不良预后密切相关^[4]。而尼妥珠单抗下调EGFR的表达，提高放化疗疗效，还能增加同步放化疗对肿瘤的敏感性，进而提高对肿瘤的局部控制率^[5]。

最新2010“头颈部肿瘤临床实践指南中国版”已将尼妥珠单抗作为联合放疗治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的III/IV鼻咽癌的方案之一。尼妥珠单抗是我国首个自主研发的重组人源化抗EGFR靶向药，在鼻咽癌中其与放疗具有协同作用，优于单纯放疗; 同步放化疗+尼妥珠单抗优于同步放化疗，能使局部晚期鼻咽癌患者获得更多临床获益。

此外，西妥昔单抗于2006年被FDA批准，作为局部进展期鼻咽癌的治疗。复旦大学附属肿瘤医院的一项回顾性分析研究证实了西妥昔单抗联合化疗在复治转移性鼻咽癌中的安全性和有效性^[6]。

时下抗癌圈最火的免疫疗法PD-1抑制剂是什么？

俗话说“世上所有的病都是免疫系统打了败仗”，同样在癌症中，科学家们发现肿瘤细胞很狡猾，它通过表面产生的PD-L1（程序性死亡配体-1）蛋白实现逃避免疫能力，如图3所示癌细胞表面的PD-L1蛋白可与T细胞表面的PD-1（程序性死亡受体-1）蛋白结合，使T细胞功能被抑制。因而如果找到一种PD-1抑制剂，该抑制剂使得PD-1和PD-Ll不能结合，那么T细胞就能正常发挥作用清除肿瘤细胞。

临床实验证明，使用PD-1抑制剂可使癌症患者的肿瘤快速萎缩，用PD-1抑制剂治疗癌症的方法叫做癌症免疫疗法。有研究显示鼻咽癌PD-L1阳性率高达95%以上，并且癌巢周围有大量的浸润性T淋巴细胞，提示PD-1抑制剂在鼻咽癌中具有很大的治疗潜力。

图3肿瘤细胞免疫逃逸示意图

免疫新疗法，PD-1抗体的“五虎上将”

目前在我国获批上市的有进口的O药（纳武利尤单抗）和K药（帕博丽珠单抗），国产拓益（特瑞普利单抗）、达伯舒（信迪利单抗）和艾立妥（卡瑞利珠单抗），如表1所示。O药和K药FDA（美国食品药品监督管理局）获批的适应症相对较多，如表2所示，两者在头颈部鳞癌适应症方面均有获批，但是该适应症的临床试验并没有纳入鼻咽癌。

2018年发表在《柳叶刀肿瘤》上的研究表明国产PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合一线化疗对复发转移的鼻咽癌疗效显著，约91%的患者肿瘤体积缩小50%以上，100%的肿瘤得到控制^[7]。此外，其他国产PD-1抗体也在进行鼻咽癌的III期临床试验，相信在不久的将来PD-1抗体会真正意义上为鼻咽癌患者带来生存获益。

注意事项：

• 单独使用PD-1抑制剂的有效率并不高，需要联合传统的放化疗^[8]。
• 精准不代表这类药没有不良反应，仍有副作用如皮疹、发热及免疫性炎症如肺炎、肝炎、肠炎等。
• 这类药引起免疫风暴，引起间质性肺炎（发生率约2.7%-5%）^[9]及免疫特异性超进展^[10]等反而使“神药”变“毒药”。
• 如果药物在国外没有获批适应症，在国内也没有获批适应症，不可以在临床上使用。提示患者及家属不要盲目去香港或者印度购药，还是要谨遵医嘱治疗。

参考文献：

[1]Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.

[2]Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.

[3]Chen, Y.P., et al., Nasopharyngeal carcinoma. Lancet, 2019. 394(10192): p. 64-80.

[4]Ma, B.B., et al., Prognostic significance of tumor angiogenesis, Ki 67, p53 oncoprotein, epidermal growth factor receptor and HER2 receptor protein expression in undifferentiated nasopharyngeal carcinoma--a prospective study. Head Neck, 2003. 25(10): p. 864-72.

[5]Peng, L., et al., The Efficacy and Safety of Anti-epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies in Nasopharyngeal Carcinoma: Literature-based Meta-analyses. J Cancer, 2018. 9(23): p. 4510-4520.

[6]   Xu, T., et al., Cetuximab in combination with chemoradiotherapy in the treatment of recurrent and/or metastatic nasopharyngeal carcinoma. Anticancer Drugs, 2016. 27(1): p. 66-70.

[7]Fang, W., et al., Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials. Lancet Oncol, 2018. 19(10): p. 1338-1350.

[8]Lv, J.W., et al., Comparative safety and efficacy of anti-PD-1 monotherapy, chemotherapy alone, and their combination therapy in advanced nasopharyngeal carcinoma: findings from recent advances in landmark trials. J Immunother Cancer, 2019. 7(1): p. 159.

[9]Nishino, M., et al., Anti-PD-1 Inhibitor-Related Pneumonitis in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res, 2016. 4(4): p. 289-93.

[10]Tanaka, Y., et al., Hyperprogressive disease after treatment with pembrolizumab in lung adenocarcinoma: An autopsy case study. Respir Med Case Rep, 2019. 28: p. 100885.

（复旦大学附属华山医院：卜凤娇/文 陈碧翠/审核）

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