指南| 路易体痴呆诊治中国专家共识

路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病的运动症状，患者的认知障碍常常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体（Lewy body， LB）广泛分布于大脑皮层及脑干。

FrederickLewy于1912年首先在原发性帕金森病患者的中脑黑质细胞内发现一种胞浆内包涵体，这种包涵体也被其他学者所证实，并被命名为路易氏体。1960年代有病理学家发现一些痴呆患者的新皮层内也存在有LB，当时认为这种痴呆患者相当少见。直到1980年代新的组织化学染色技术出现，可以较为容易发现LB，有越来越多的痴呆患者被发现与LB有关。

1961年冈崎（Okazaki）等首先对这一类痴呆患者的病理及临床表现进行了详细描述，并提出了DLB这个病名，此后，还出现了其它一些与DLB相关的疾病名称，如弥漫性路易体病（diffuse Lewy body disease），皮质路易体病（cortical Lewy body disease），老年痴呆路易体型（seniledementia of Lewy body type），阿尔茨海默病路易体变异型（Lewy bodyvariant of Alzheimer’s disease）。1995年第一届Lewy包涵体痴呆国际工作会议统一了该病命名，称为Lewy包涵体痴呆，即路易体痴呆（DLB）（ICD-10和DSM-V中还未将DLB列为独立的疾病单元）。

近年来研究认为DLB占老年期痴呆的15%-20%，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），占第2位。关于DLB患病率的流行病学调查很少。根据非基于人口的研究DLB的患病率在65岁以上老年中为3-26.3%,（在所有痴呆中占的比率），与尸检的结果15-25%类似。基于少量的人口学调查，在65岁以上人口中，DLB的患病率为0.1-2%, 在75岁以上人口中为5%。DLB通常很少有家族遗传倾向。

DLB的病因及发病机制目前尚不清楚，研究证实，DLB的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与患者的认知障碍和锥体外系运动障碍有关。遗传学研究发现部分DLB患者和家族性PD患者存在α-突触核蛋白基因突变，该基因产物α-突触核蛋白既是路易体的成分，也是老年斑的成分，推测可能与DLB的发病有关；此外，APOEε4基因也可能是DLB的危险因素。

Lewy体广泛分布于DLB患者的大脑皮层及皮层下核团，它是一种胞浆内的嗜伊红圆形小体。一般认为，Lewy体是α－突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成，影响α－突触核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关。在部分DLB和家族性PD中有α-突触核蛋白的基因突变，导致其第5位苏氨酸被丙氨酸替代，使α-突触核蛋白从可溶性变为不溶性而异常聚集；神经丝主要为其三联体亚单位异常聚集，影响微管蛋白的功能，使神经元的功能和受损。电镜下Lewy体为嗜锇颗粒混有螺旋管或双螺旋丝。文献报道Lewy小体对泛素化蛋白阳性，而tau蛋白、β-淀粉样蛋白为阴性，说明与AD的典型病理改变有明显不同。有Lewy体病理特征的疾病较多，其中原发性α-突触核蛋白病主要包括DLB、原发性帕金森病及多发性硬化，此外Alzheimer病患者也可以发现Lewy体。

尽管对疾病的认识不断提高，但是关于DLB和PD、AD的关系充满争议，尤其是PD在疾病进展过程中出现痴呆症状，许多研究人员认为存在着LB谱系疾病。40%以上的AD脑内会发现LB，这些患者有时也会称之为AD的LBD变异型（LBV-AD），说明AD和DLB有重叠，使得疾病的诊治困难，本共识参照McKeith等执笔的第三次DLB共识,和DSM-5发布的路易体认知功能障碍（NCDLB）的诊断标准，结合最新的研究文献，对DLB的临床、检测、诊断、管理进行系统阐述。

一、临床特点

1.临床症状

近年来关于AD和PD的前驱期阶段的研究越来越多，对于DLB，也有部分研究认为，在出现典型的DLB症状之前，会存在非遗忘性认知功能损害，波动性的认知损害相对较少见，快动眼睡眠行为障碍、视幻觉、抑郁、谵妄、帕金森综合症样表现、嗅觉减退、便秘和体位性低血压等前驱症状。随着疾病的进展，逐渐出现典型的DLB临床特征，其主要的特征性症状包括思维和推理能力的下降；一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替；约50%的患者出现帕金森症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直；视幻觉；妄想；处理视觉信息困难；快动眼睡眠（REM）的梦境异常；睡眠障碍；植物功能异常；严重程度小于阿尔茨海默病的记忆障碍等。

以下的临床症状有助于区别DLB与AD：认知功能波动，伴有觉醒和注意变化，波动的证据为白天过度昏睡（有充分的夜间睡眠条件下），或者是白天的睡眠时间在2小时以上，长时间凝视远方，发作性的无序语言等，视幻觉。

另外，顺行性遗忘是AD突出的症状和体征，在疾病的早期就会出现，而DLB顺行性遗忘并不突出。McKeith等的研究认为，DLB在命名、短时或中时回忆，及再认等认知测试中要好于AD，而AD在语言流利性、视知觉及执行功能方面要优于DLB。DLB患者的执行功能及视空间功能受损要比AD重，如stroop试验和数字广度试验。

其它提醒临床医生诊断DLB的症候（与AD相比）包括：非视觉幻觉、妄想、无原因晕厥、快动眼睡眠障碍、精神类药物敏感。

2.查体和认知检查

患者有帕金森体征，但达不到PD的诊断标准，有轻度的步态障碍，但不能用患者年迈和骨关节病来解释，静止性震颤较PD少见，在严重痴呆之前会有肌阵挛现象。直立性低血压在DLB患者中较为常见，即使是痴呆症状不严重时。

DLB通常表现有与痴呆一致的认知损害。一项研究使用MMSE作为认知评分，结果显示DLB VSAD VS AD DLB为15.6 ±8.7vs10.7±8.6vs10.6±8.6，DLB的认知测试相对较好（P<0.01）^[6]。精神状态检查会发现患者在一段时间保持清醒，思维联贯，定向力正常，而另一段时间内则变的成意识模糊、缄默，这些波动是DLB的特征性表现。记忆提取相对于记忆贮存损害要严重，命名检查较视空间检查（如画钟和数字抄写）相对要好。

3.实验室检查

实验室检查不能提供诊断DLB的依据，但可以提示某些痴呆类型风险，常规的痴呆检查项目包括生化全套、血常规、甲功、维生素B12水平，如有必要，可进行梅毒、莱姆氏病或HIV检测。脑脊液不作常规检测，近年来对DLB的脑脊液研究发现，AD患者脑脊液tau高于DLB，LBV-AD介于两者之间，DLB、LBV-AD和AD的脑脊液Aβ水平要高于正常，但三者之间无区别。APOE等位基因测定能够提示AD的风险。

4.影像学检查

MRI   头颅MRI有助于鉴别血管性痴呆和DLB，血管性痴呆患者常常会有白质缺血性病变，DLB则无。DLB的内侧颞叶结构包括海马萎缩较AD轻，但是较正常对照重；DLB的Maynert基底核（Nucleus Basalisof Maynert ，NBM)和壳核萎缩较AD更显著；DLB的扣带回中、后部，颞-枕叶上部及前额叶眶面的皮质萎缩，而AD则是在海马旁回、扣带回膝部、颞极。

SPECT/PET   DLB患者SPECT或PET检查可以发现枕叶血流或代谢减低，而AD患者则无；用多巴胺转运分子作配体进行SPECT检查可用于辅助诊断DLB，多巴胺转运异常对于DLB诊断的敏感性超过78%且特异性超过90%。Lim等对14例临床诊断为DLB和10例临床诊断为AD的患者进行SPECT和PET检查，其中SPECT以¹²³ I-beta-CIT为示踪剂，PET以¹⁸ F-FDG为示踪剂，发现扣带回中后部相对完整，称为扣带回岛症。其对DLB有100%的特异性。CIT-SPECT和FDG-PET均可用来辅助诊断DLB，但是SPECT的准确性更高

以Pit复合物B为示踪剂进行PET检查临床诊断DLB患者，其淀粉样物分布与AD类似，DLB的额叶、顶叶、楔前叶和扣带回后部可见淀粉样物沉积，而PD合并痴呆患者的淀粉样物沉积较少，这些研究说明，淀粉样物沉积可能加重DLB的痴呆，但对于其疾病性质影响甚微，如果没有改善疾病的针对AD和DLB的特异性治疗出现，以代谢影像的方法来提高诊断准确率并无必要。

5.病理学检查

路易体痴呆的特征性病理学表现是LB，常常和AD样病理学表现并存。LB主要存在于脑干、边缘系统及新皮层。AD样病理表现为不同部位存在的不同程度的老年斑及神经原纤维缠结。

高度可能的DLB具有新皮层弥散的LB及低或中度的AD样病理表现，或边缘系统LB及低度AD病理表现。中度可能的DLB具有边缘系统为主的LB及中度AD样病理表现，或新皮层弥散的LB及高度AD样表现。低度可能的DLB具有脑干为主的LB及任一程度的AD样表现，或边缘系统为主的LB及高度AD样表现。

6. 其他

DLB有脑电图检查的异常，通常早于AD，但目前尚不能作为鉴别诊断之用。某些情况下，神经心理学检查可用于区别DLB和AD，或者作为以后评估的基线。

二、DLB的诊断及诊断标准

1996年McKeith等首先提出DLB诊断标准，2005年Mckeith等制定了DLB的专家共识，表1，2013年DSM-5发布了路易体认知功能障碍（NCDLB）的诊断标准，表2。DSM-5的标准将NCDLB分为轻度（mild）即轻度认知功能损害期及显著（major）即痴呆期。Major期的诊断以渐进性认知功能障碍为必须，以波动性认知功能障碍、帕金森征及视幻觉三大核心症状为临床特点。DLB的认知功能障碍主要表现为复杂的注意力和执行力的早期改变，幻觉、抑郁症和妄想症以一种精神错乱式的模式发生波动，帕金森征的运动障碍症状常出现在认知障碍前或后一年时间内。帕金森征需与神经安定剂所致的锥体外系症状进行区别。快速眼动（REM）期睡眠行为障碍及对神经安定剂异常敏感（50%），是DLB的提示特征，使用这些药物治疗精神症状时需要极其谨慎。NCDLB的支持特点是患者经常出现反复跌倒和原因不明的知觉丧失，如晕厥和瞬间发作，可能观察到植物神经功能紊乱，如直立性低血压和尿失禁。轻度（mild）的NCDLB诊断适用于以下患者，他们在某个阶段出现认知或功能障碍时，伴随的核心或支持要点不是足够充分，没达到重度NCD标准。然而，对于所有轻度NCDs，经常没有足够的证据证明任何单一的病因，这时候使用未指明的诊断是最合适的。

DLB与PDD的区别国际上争议较大，有专家推荐将此两种类型作为不同疾病分别进行诊断。既往的诊断常以一年的时间为期，认为帕金森病的运动症状出现一年后再有认知障碍者诊断PDD可能性大。但也有学者认为，鉴于DLB与PDD的病理一致，是与α突触核蛋白有关的同一类疾病的不同临床类型，临床诊断只能以运动障碍与认知损害的时间来界定，应为一个疾病的2种亚型。

表1.DLB诊断标准

1. 必要特征（诊断可能或很可能DLB所必须的）

痴呆，渐进性认知功能下降，影响到正常的社交和工作能力。认知障碍以注意力、执行功能和视空间缺陷最为突出，在疾病早期显著的或持续的记忆下降并非必须的，但通常出现在疾病的进展过程中。

2.核心特征（诊断很可能DLB需要2个核心特征，可能的DLB需要一个核心特征）

Ø  波动性的认知功能障碍：主要表现为注意力和警觉性随时间的显著变化。

Ø  反复发作的形象生动的视幻觉

Ø  自发的帕金森综合征

3.      提示特征（至少一个核心特征加上至少一个提示特征可诊断很可能的DLB，缺乏核心特征，仅一个或以上的提示特征可考虑诊断可能的DLB，无核心特征不能诊断很可能的DLB）

Ø  快速动眼期睡眠行为障碍

Ø  镇静药物高度敏感

Ø  SPECT或PET显示基底节区多巴胺转运体摄取减少

4. 支持特征（通常存在，但并不提高诊断的特异性）

Ø  反复的摔倒或晕厥

Ø  短暂的，无法解释的意识丧失

Ø  严重的自主神经功能障碍，如体位性低血压、尿失禁

Ø  其他形式的幻觉

Ø  系统性妄想

Ø  抑郁

Ø  头颅CT或者MRI提示内侧颞叶结构相对正常

Ø  SPECT或PET提示枕叶代谢普遍减低

Ø  心肌造影提示MIBG摄取减低

Ø  脑电图提示慢波，颞叶出现短暂尖波

5. 不支持DLB的特征

Ø  出现脑血管病的局灶性神经系统体征或脑影像学证据

Ø  检查提示出现其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病

Ø  痴呆严重时才出现帕金森综合症样表现

6. 症状发生的时间顺序

DLB的痴呆症状通常发生在帕金森综合症之前或同时发生，帕金森病痴呆应该是在帕金森病的基础上发生痴呆，在临床实践中，应选择最适合的术语，有时可以使用总称如路易小体疾病，研究中区别DLB和PDD通常采用“1年原则”，即帕金森综合症1年内出现痴呆为DLB，一年后为PDD，也有一些研究采用其他时间间隔，但这会使研究间的比较困难，在一些临床病理的研究或临床试验中，通常会纳入2中临床亚型，称为路易体病或α突触核蛋白病。

表2：DSM-5的DLB的NCDLB诊断标准

A. 该标准适用于major或mild神经认知障碍。

B. 该类型神经认知障碍以隐匿性起病、渐进性发展为特点。

C.该类型神经认知障碍满足一个核心和提示性特征即可诊断为很可能或者可能的路易体神经认知障碍。

很可能的major或mild路易体神经认知障碍，具备两个核心特征，或一个提示性特征同时一个或多个核心特征。

可能的major或mild路易体神经认知障碍，具备一个核心特征，或者一个或多个特征。

1. 核心特征

a.波动性认知功能障碍，以注意力和警觉性改变为主要特征。

b.反复发作的内容形象生动的视幻觉。

c.自发性帕金森征，继渐进性认知能力下降后出现。

2. 提示性特征

a.符合快速眼动期睡眠行为障碍标准。

b.对神经安定剂异常敏感。

D.上述损害不能用其他疾病更好地解释，比如脑血管病、其他神经变性病、物质作用，或者其它的精神、 神经或系统性疾病。

三、鉴别诊断

在DLB的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病鉴别，常见的有AD、PDD、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、血管性痴呆、脑积水、腔隙综合征、朊病毒病、进行性核上性麻痹和多系统萎缩等。以上疾病中，DLB临床上主要应与AD、PDD相鉴别。鉴别诊断主要依靠临床表现、病理学特征等。神经心理认知量表检测有助于AD与DLB的鉴别诊断。AD主要从记忆、语言、注意力与执行功能方面进行检查，视空间功能影响较晚。而DLB则主要从注意力与执行功能、视空间功能方面检查进行；记忆力与语言功能影响不确定。DLB与PDD诊断中“1年原则”的时间分界点，完全是为了区分“两者”的人为设定，若不遵循“１年原则”而据临床表现则不能准确的区分两者。大多数PDD患者是在PD的中晚期出现痴呆。分子影像学检查如PET-CT扫描对AD、PDD、DLB的鉴别有很大帮助。如11C-PIB PET-CT标记淀粉样斑块分子显像提示PDD脑部淀粉样斑块负荷显著低于DLB。

四、DLB的管理

DLB作为神经变性疾病之一，迄今尚没有任何证据表明该病可以治愈，但是有些药物临床验证可以控制症状、改善患者生活质量及延长寿命，起到延缓病情进展的作用，所以DLB应早期识别和诊断，早期进行综合治疗，使病程得到科学的全程管理。DLB常常合并以下情况：严重的患者可因吞咽困难致营养不良；因运动和平衡障碍，易于跌到摔伤及骨折；因长期卧床，易于产生褥疮和下肢静脉血栓；吞咽困难和运动不能会导致肺部感染和心衰，多数患者最终死于上述并发症。全程管理包括有效的药物治疗和非药物治疗，后者还包括有氧功能锻炼、科学地膳食营养管理、患者和照料者的教育及关怀。

药物治疗：

DLB的药物治疗比较复杂，对于许多神经科医生，精神科医生，老年科医生和综合医院内科医生都是一个挑战。它通常采用多种治疗模式，或多个药理学治疗靶点，一般包括抗帕金森病的运动症状，抗痴呆治疗，抗精神症状和自主神经功能障碍等对症治疗。由于目前没有有效药物被批准能治愈DLB，所以我们应用的各种药物仅为对症治疗。

1.抗帕金森病的运动症状治疗：左旋多巴单一疗法常首选用于治疗DLB，大约有50%的病人会有改善。该药应从小剂量开始，缓慢加量至能缓解50%以上症状所需的剂量后维持治疗。由于此类药物易于引起意识紊乱和精神症状，所以使用时应当小心，最好不用抗胆碱能药物。

2.抗精神症状药物治疗：DLB视幻觉最常见，也常常伴有谵妄、焦虑、抑郁、和行为异常。轻度患者无需治疗，如需要药物治疗时，一般应选用胆碱酯酶抑制剂或非典型抗精神病药物。开放药物研究证实胆碱酯酶抑制剂能改善DLB的精神症状，而一项随机安慰剂对照临床研究仅证实卡巴拉汀治疗可以减少视幻觉的发生频率和程度，甚至可以改善认知功能。当需要应用非典型抗精神病药物时,临床上一般选用奎硫平，氯氮平和阿里哌唑等，由于典型抗精神病药物的药物副作用较多，而且多数患者对这类药物有超敏反应，可能明显加重患者的精神症状， 因而不建议应用。应当注意到，长期大量应用非典型抗精神病药物也有潜在的严重副作用，增加心、卒中风险、和死亡率，还加重帕金森病的症状和认知损害，因此，临床上要慎用，在谨慎评估利弊后，可以应用小到中等剂量，但要在严密的监护下维持最短的疗程，并需要与照料者协商，有可能的话和患者本人商量用药。

3.抗痴呆药物治疗：DLB患者的脑内ACH浓度下降，较之于AD患者，DLB患者接受胆碱脂酶抑制药物效果更好，患者的认知波动会下降、警觉性会提高、记忆也会改善。

尽管目前尚未有美国FDA批准用于治疗DLB患者药物，但是临床研究证实了某些胆碱脂酶抑制药物的临床效果。安慰剂对照RCT研究提示艾斯能治疗DLB有一定疗效，此外还有短期和长期的开放试验均得到一致的结果。系列开放试验表明多奈哌齐治疗DLB亦有效。加兰他敏仅有初步的开放试验结果。在DLB抗痴呆药物治疗中，如果治疗药物突然停止会出现神经、精神症状的反跳现象，所以建议胆碱酯酶抑制剂治疗有效的DLB病人不要轻易停药或换用其它胆碱酯酶抑制剂。治疗后患者的淡漠、焦虑、注意力差、幻觉、妄想、睡眠障碍和认知障碍均会不同程度改善。总体而言，三种可用的胆碱酯酶抑制剂的作用相仿，治疗用量比AD量大, 治疗过程中部分病人帕金森病的体征可能会一过性加重，尽管不影响整体疗效，但仍需谨慎观察，一旦出现严重运动症状，应考虑停药。为避免胆碱酯酶抑制剂的胆碱能样不良反应如恶心、呕吐、食欲减退，腹泻和嗜睡，建议采用药物剂量滴定法或与食物同服。胆碱酯酶抑制药物会增加直立性低血压、跌倒和晕厥的风险，与DLB本身具有植物神经功能障碍分不开，应当注意并加以防范。

美金刚作为谷胺酸盐的拮抗剂，已被美国FDA批准用于治疗中重度AD患者，但尚未批准用于治疗PDD和DLB。研究认为美金刚能够改善DLB的认知功能和神经精神症状，一项多中心双盲安慰剂对照的研究中，对72例DLB或PDD患者进行为期24周的治疗，接受美金刚治疗的患者临床总体印象评分优于安慰剂，另一项研究也表明，接受该药治疗的患者在2项重要的检查工具临床总体印象评分（美金刚对安慰剂，3.3比3.9），和神经精神量表评分（美金刚对安慰剂，-4.3比1.7）进行评价时有明显改善。目前，美金刚治疗DLB的临床资料相对较少，少数报告显示其治疗作用不确定，且有加重妄想和幻觉的危险。临床有待进一步研究和验证。

4.情绪异常及睡眠障碍治疗；DLB抑郁症状很常见，关于该症状的临床合理治疗方案比较缺乏。目前5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）被推荐用于抑郁症的药物治疗，三环类抗抑郁药和抗胆碱能作用的药物应避免使用。睡眠障碍如RBD相关睡眠行为异常者可以睡前服用氯硝西泮0.25mg治疗，褪黑激素（melatonin）3mg和奎硫平12.5mg等，他们应逐渐加量，并监测疗效和相关不良反应。还有文献报道褪黑素睡前3mg与氯硝西泮联用更有效。胆碱酯酶抑制剂可能也会对睡眠障碍有帮助。DLB的病人也常有淡漠表现，一般推荐应用胆碱酯酶抑制剂。

非药物支持

1、有氧功能锻炼：有数据显示认知刺激训练有助于轻到中度痴呆患者的记忆改善和生活质量的提高，物理治疗和有氧运动对于维持患者的活动能力很有帮助，且有研究表明有氧功能锻炼还可以预防和延缓DLB。同时，要告诉DLB患者的家属鼓励病人积极参加有氧功能锻炼，但一定要注意安全。

2、营养管理：DLB患者早期能正常进食水，饮食无特别规定，但晚期患者常存在吞咽困难和营养不良，此时应改变患者食谱，以软食或半流食为主，要注意补充高蛋白饮食。对有严重吞咽困难，误吸风险高的病人，应早期进行胃造瘘术以保证足够营养。

3、患者及照料者教育:首选要对患者、患者的配偶、家庭成员及看护人员进行DLB的疾病知识普及教育，动员社会力量关爱DLB患者。

五、预后

DLB是一种不可逆转的进行性加重的神经变性疾病，进展的速度因人而异，一般认为要快于AD的病程。DLB常常合并以下情况：严重患者可因吞咽困难致营养不良；因长期卧床，患者易于产生褥疮；吞咽困难和运动障碍导致肺部感染，患者最终死于瘫痪、营养不良及感染等并发症。来源;中华老年医学杂志.2015,34(04): 339-344.