克服耐药，增强疗效全看它！抗肿瘤药物中的"魔笛"
AXL信号通路的激活有抗凋亡、促转移的作用，此外AXL还能抑制免疫细胞活性。
AXL信号通路持续激活就好像给了癌细胞“免死金牌”，让它们可以在放化疗、靶向治疗、免疫治疗的多重打击下可以存活下来，并且还能到处转移。
有没有办法对付这个AXL呢？有！挪威的生物医药公司BerGenBio研发的Bemcentinib（BGB324）是一种口服小分子AXL抑制剂，目前的临床试验结果显示Bemcentinib联合免疫治疗、化疗、靶向均可提高疗效。
超过90%肺癌AXL高表达
很多种癌症都会高表达AXL，但肺癌AXL高表达的比例是最高的，超过90%。
2017年新确诊不同癌症中AXL高表达的比例图
橙色为AXL高表达，蓝绿色为AXL阴性，可见肺癌（Lung）AXL高表达的比例最高。
AXL高表达可不是什么好事，有研究显示，AXL高表达的肺腺癌患者，手术后的生存期较短。
肺腺癌患者术后生存期
红色曲线为AXL高表达，蓝绿色曲线为AXL低表达
AXL在肺癌中普遍高表达，又与生存期缩短相关，是一个潜在的治疗靶点，Bemcentinib就是一种AXL抑制剂，目前已经开展了联合免疫治疗、靶向治疗、化疗的临床试验。
Bemcentinib联合派姆单抗，PD-L1阴性也有效
2018年ASCO年会上报道了Bemcentinib联合派姆单抗二线治疗非小细胞肺癌的II期临床试验结果。BGBC008研究纳入15例驱动基因阴性非小细胞肺癌患者，患者大部分既往接受过全身性抗癌治疗。
入组患者接受的治疗方案为：Bemcentinib 200 毫克，每天口服一次；派姆单抗200毫克，每3周一次，静脉滴注。
结果客观缓解率为20%，疾病控制率80%，值得注意的是PD-L1<1%的患者客观缓解率为29%，而在以前的研究中PD-L1<1%的患者接受派姆单抗治疗，客观缓解率只有10%左右。此外AXL≥1%的患者客观缓解率也达到20%。
疗效图示：
PR 部分缓解 SD疾病稳定 PD疾病进展 ORR客观缓解率 DCR 疾病控制率
受试患者肿瘤变化与患者PD-L1、AXL表达状态的图示：
可以看到客观缓解（肿瘤缩小超过30%）的患者里面PD-L1<1%和AXL≥1%较多。
Bemcentinib联合派姆单抗耐受良好，严重的3级治疗相关不良事件发生率低，较多的严重不良事件有肝胆疾病、皮肤疾病。
Bemcentinib联合厄洛替尼，T790M阴性有效
EGFR突变患者接受1、2代EGFR靶向药治疗后约50%没有T790M突变，无法接受奥希替尼治疗，这些患者需要新的药物克服耐药。
近来的临床前研究发现激活的AXL会帮助癌细胞发展出对厄洛替尼的耐药性，而在肿瘤细胞中抑制AXL活性，则能恢复肿瘤细胞对厄洛替尼的敏感性。
名为BGBC004的临床试验旨在验证这个假设：通过每日口服Bemcentinib来抑制AXL活性，也许能够逆转和阻止EGFR突变患者对厄洛替尼疗法发展出耐药性。BGBC004是个多中心、开放标签的临床I/II期研究，该试验一共包括三臂：
· A臂是为了在接受过厄洛替尼治疗的患者中确定能安全地与厄洛替尼联用的Bemcentinib每日剂量。目前A臂试验已经完成，确定了供II期试验使用的推荐剂量为Bemcentinib 200毫克，每天口服一次，厄洛替尼 150毫克，每天口服一次。
A2臂中有1例患者部分缓解（PR）接近20个月，仍然持续缓解。
· B臂旨在评估Bemcentinib恢复EGFR突变患者对EGFR靶向治疗敏感性的能力，参与这个试验的患者之前已经接受过1、2代EGFR靶向药治疗且耐药。
该臂已经成功完成，在完成至少一个疗程的患者中（n=9），联合疗法的疾病控制率为33％，而这33%的患者全部是T790M阴性患者。
橙色代表T790M阴性患者，有1例患者部分缓解接近16周，仍然持续缓解。
· C臂则是用来评估Bemcentinib与厄洛替尼联合给药作为一线治疗时，预防患者对EGFR靶向疗法出现耐药性的效果。目前该臂正在招募患者，预计将于2018年年中获得中期结果。
Bemcentinib联合多西他赛，或提高疗效
单药多西他赛是目前非小细胞肺癌标准的二线化疗药物，然而其疗效并不显著，过往研究结果显示多西他赛单药治疗先前接受过治疗的非小细胞肺癌客观缓解只有0-14%。
过往研究中多西他赛的客观缓解率（ORR）图示：
临床前研究结果显示Bemcentinib联合多西他赛可以提高疗效。BGBIL005是一项开放标签，研究者发起的剂量递增和扩增试验，旨在评估Bemcentinib联合多西他赛治疗经治的非鳞非小细胞肺癌的安全性，耐受性，初步疗效和生物标志物。
试验已经纳入了11例患者，6例患者起始剂量为Bemcentinib 100毫克 ，每天一次口服，多西他赛 75毫克 / 米 ^2，每3周一次，静脉滴注。但上述剂量导致2种血液学剂量限制性毒性，副作用较大，因此后续招募的患者起始剂量调整为Bemcentinib 100毫克 ，每天一次口服，多西他赛 60 毫克/ 米^ 2，每3周一次，静脉滴注。
上述两个剂量均确认有客观缓解病例，在接受疗效评估的前7例患者中，报告了2例部分缓解（29％）以及2例疾病稳定（29％）。
Bemcentinib联合多西他赛疗效图示：
有1例患者疾病稳定（SD）超过200天，两例患者部分缓解超过100天，并持续缓解。
BGBIL005研究显示Bemcentinib联合多西他赛治疗非小细胞肺癌安全可耐受，并有一定的疗效。研究将继续探索可以预测疗效的生物标记物。
AXL在非小细胞肺癌中普遍高表达，且显著影响患者生存期，因此AXL这个靶点是治疗非小细胞肺癌的潜在突破口。目前已经开展了AXL抑制剂Bemcentinib联合免疫治疗、靶向治疗和化疗的临床研究，研究结果显示联合治疗有一定的疗效，但研究规模比较小，仍需更大规模研究验证这种联合治疗的有效性。
参考资料：
1、Richard Godfrey, AXL inhibitors as a cornerstone of combination cancer therapy
https://www.bergenbio.com/wp-content/uploads/2018/04/Corporate-update-April-2018_website_.pdf
2、James Lorens et al. Phase II open-label, multi-centre study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class selective AXL inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018
https://meetinglibrary.asco.org/record/159219/abstract
3、Sawsan Rashdan et al. A phase 1/2 dose escalation and expansion study of bemcentinib (BGB324), a first-in-class, selective AXL inhibitor, with docetaxel in patients with previously treated non-squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018
https://meetinglibrary.asco.org/record/161104/abstract