自发性蛛网膜下腔出血(SAH)占所有卒中的2% ~ 7%，由于平均发病年龄较低及发病率和死亡率较高，其发病率和死亡率所占比例较大。最主要发病原因是颅内动脉瘤破裂，约占85%。在发达国家，每年每10万人中就有6人受到该病的影响;近几十年可能由于吸烟减少和高血压的控制，发病率逐步下降。在过去几十年减少病死率相关的社会健康效益。日本的发病率更高，但芬兰不像既往认为的那样。女性发病率较高的原因无法解释。平均发病年龄已从1973年的52岁增加到2002年的62岁。
随着时间的推移，临床结果有所改善，尽管在充分的、控制良好的临床试验中唯一有效的治疗方法是尼莫地平和通过血管内栓塞而不是夹闭来修复破裂的动脉瘤。所有其他管理基于较少的证据，导致指南和管理的变化。这篇文章的目的不是更新指南，而是回顾SAH的诊断和治疗，重点关注最近的进展，这些进展的基础，以确定知识的差距，并建议未来的研究领域。
诊断
临床特征，计算机断层扫描和腰椎穿刺
诊断困难在于神经系统查体正常的突发性头痛患者，因为这些头痛中只有2%是由SAH引起的。根据SAH诊断标准选择可能患有SAH的突发性头痛患者，CT在1153名神经系统完整的突发性头痛患者的前瞻性队列中检测SAH具有100％的敏感性和14％的特异性。作者建议进行更多的前瞻性研究来验证这个决策工具。
如果初始CT不能诊断，传统的下一步方法是腰椎穿刺。脑脊液中出现的任何红细胞都是蛛网膜下腔出血的病原学，但是创伤性很常见，经常不能与SAH区别开来，部分原因是大多数临床实验室都没有经过验证的分光光度法已被证明,如果6小时内头痛且神经系统查体正常患者在第三代或者更高的机器上完成初始CT，结果为正常,蛛网膜下腔出血基本排除,不需要进一步的检查。在某些情况下，例如，当腰椎穿刺具有困难时，另一种选择是获得CT血管造影(CTA)或磁共振成像和磁共振血管造影。虽然单独或结合磁化率加权成像的流体衰减反演恢复序列对SAH的检测特别敏感，特别是在突然发作后几天，但这种方法尚未被前瞻性地研究。此外，磁共振成像可以发现患者其他10%的异常，包括其他原因的头痛(颅内静脉血栓形成，可逆性脑血管收缩综合征等)，这可能是诊断，以及无症状的偶然发现，为适当的处理可能是有争议的。
三维重建的数字减影导管血管造影(DSA)是诊断动脉瘤的金标准诊断工具。CTA可以部分代替DSA，因为它排除了CT表现中脑周围型蛛网膜下腔出血以及CT阴性、腰椎穿刺阳性蛛网膜下腔出血的病例。尽管如此，DSA及其伴随的风险仍在此类病例中频繁发生。CTA可能会发现SAH的另一个原因，或者证明动脉瘤可以通过神经外科手术夹闭来修复。8项CTA研究的荟萃析表明了颅内动脉瘤的检测合并敏感性为97%，特异性为91%。
CTA必须是高质量的，并且要仔细审阅。小于3mm的动脉瘤可能无法被检测到，但是当使用最新的CT扫描仪时，这个阈值可能会更小，因为CTA的质量可以与DSA相媲美。对于动脉瘤型蛛网膜下腔出血且无病因的病人，应在数天至数周后重复DSA检查，阳性率10%。第二次研究的时间从1周到6周不等;本次外重复研究是否有不同的获益未被研究。在这种情况下，CTA的效用并没有得到很好的研究。
对于动脉瘤的检测，磁共振血管造影仍不如DSA和CTA。对高质量方法的磁共振血管造影研究进行的荟萃分析表明，磁共振血管造影的敏感性为95％，特异性为89％。3T磁共振成像对动脉瘤壁信号增强是动脉瘤破裂的一个独立指标，对鉴别SAH和多发性动脉瘤患者的破裂动脉瘤尤其有用。
病床数量与预后之间存在很强的正相关关系，尤其是对于SAH这样的复杂疾病，这不太可能是由于偏见。因此，SAH患者应该在高容量治疗中心进行管理，这些中心有神经血管团队和神经重症监护或类似的单位。美国的趋势正相反。
治疗的一个重要原则是防止缺氧。然而，高氧也有有害的影响，包括血管收缩和心排血量减少。大多数关于吸氧的数据来自系统性疾病患者，而这些患者的阈值是否适用于SAH患者尚不清楚。
已经提出来许多分级量表用于评估SAH患者的神经系统和临床状况。这些对于评估预后、指导监测和治疗以及随机临床试验(RCT)都是有用的。然而，不同量表的使用阻碍了不同研究数据的比较。
动脉瘤手术前再次出血可能是aSAH最可预防的严重并发症。对包括5693例患者在内的14项研究的荟萃分析显示，7%至26%的患者出现再出血（平均13％）。与再出血相关的因素有：与第一次出血的时间接近，血压升高，神经系统疾病恶化，脑室内或脑内出血以及较大的动脉瘤。预测再出血的评分发现，既往患有高血压，后循环动脉瘤，较大的动脉瘤，脑出血和急性脑积水的患者再出血增加。
预防再出血可通过治疗急性高血压、尽快手术治疗动脉瘤和服用抗纤溶药物来实现。293例患者中，48例(16%)中位再出血时间为180分钟。如果是这样，则必须紧急手术治疗动脉瘤。在RCT中还没有做到这一点。指南建议尽早手术治疗动脉瘤。因此，降低血压减少跨动脉瘤壁的透壁压差，从而减少再出血。然而，数据并不能证实这一点。连续309名aSAH患者将收缩压降至<140mm Hg时，再出血的风险为14%，而收缩压为40mm Hg的患者的再出血风险为6%。
动脉瘤手术治疗前可以使用抗纤溶药物，最长72小时，以减少再出血。一项开放的研究纳入了505名随机分配的患者，他们接受了长达72小时的氨甲环酸治疗没有发现6个月的疗效有明显改善。有一个RCT研究短期氨甲环酸的使用。
动脉瘤治疗
大多数破裂的动脉瘤现在都可以进行血管内栓塞，但是医生们使用的弹簧圈、支架和设备越来越多，而这些都是从未在RCT中测试过的，而且也被应用于那些原本不包括在原始研究中的病例中。目前正在进行一项RCT，用于比较ISAT（国际蛛网膜下腔动脉瘤试验）中未比较神经外科夹闭和动脉瘤的血管内栓塞的试验。指南建议破裂的动脉瘤应尽快手术治疗。支持早期动脉瘤手术治疗的数据很少。对16项血管内破裂动脉瘤修复研究的荟萃分析发现，1天内治疗仅1项减少了不良结果，这使作者得出结论:异质性和不一致的结果使得对动脉瘤手术治疗时机的判断较弱。Oudshoorn等人比较了1238名在aSAH内24小时或24至72小时内进行动脉瘤手术治疗的aSAH患者中死亡和依赖的调整风险。调整后的死亡和依赖风险比在24小时内更高。
颅内压升高，引起全脑缺血，血脑屏障破裂，全脑水肿，蛛网膜下腔血毒性，理论上可导致aSAH 72小时内早期脑损伤。临床相关将是患者的神经学分级。水肿可以从灰白色分化消失和脑沟消失的CT表现中推断出来。在164例(29%)SAH患者中，48例(29%)被确诊为严重的全球脑水肿，尽管这取决于对哪些变量进行了调整，但仍是DCI和不良预后的独立预测因素。格列本脲是一种很有前途的缺血性脑卒中RCT治疗药物，可用于SAH RCT。
迟发性脑缺血
人们用许多术语来描述这种现象。推荐的命名法是aVSP (脑血管造影血管痉挛)，用于描述CT、磁共振(magnetic resonance)或DSA上短暂的脑动脉狭窄，DCI用于描述排除可识别原因后的延迟临床恶化。DCI的诊断是基于临床特征和调查排除神经系统恶化的其他原因，尽管由于缺乏任何一种方法的证据，诊断策略差异很大。在DCI和梗死的诊断上，医生的意见分歧很大，这对临床研究有一定的意义。
根据定义，DCI患者应表现出脑缺血。由于脑缺血不易测量，检测取决于替代发现，例如在DCI之前灌注良好的脑组织的脑灌注减少。现在可以通过CT或磁共振成像来测量脑灌注。对6项CT灌注诊断DCI的荟萃分析发现，合并敏感性和特异性分别为0.84和0.77。
预测DCI将有助于对患者进行分类，并将预防措施和抢救治疗重点放在最有可能受益的患者身上。影响DCI的最重要因素是aSAH和脑室内出血的体积、位置、密度和清除率。有几种基于ct的量表可以用来评估这种风险。不确定的领域是诊断DCI所需的神经功能下降的幅度和持续时间以及使用的诊断工具。一个未解决的不一致性是aVSP在几个RCT中减少了，但总体结果没有改善。预防DCI的一种策略是使用蛛网膜下腔纤溶药物、脑脊液引流、终板开窗、蛛网膜下腔灌洗或摇头来加速血栓清除。日本指南指出，根据适当的证据，鞘内组织纤溶酶原激活剂或尿激酶池灌洗是有用的，而其他指南不作评论或推荐腰椎引流。鞘内纤溶治疗至少有4个RCT，强烈提示治疗可加速血液清除。在6项对照研究的元分析中未发现支持腰椎管引流的确切数据。侧脑室引流的优势在于可降低颅内压，但有关其对DCI的影响的数据也有限。
在神经外科动脉瘤夹闭时，去骨板减压可降低慢性脑积水的发生率或改善预后的证据很少，指南建议不应常规进行。
DCI的一个不言自明的特征是它的延迟发作，从而允许在其发作前启动神经保护干预。但是，在充分设计良好的RCT中，尼卡地平，替拉扎特，镁，辛伐他汀和克拉生坦能改善预后。正在进行的RCT评估萝卜硫素和远端缺血预处理的研究。
治疗
如果出现DCI发展，积极治疗，如诱发高血压和动脉内球囊血管成形术或输注血管扩张剂药物是推荐的。大多数指南建议将诱发性高血压作为第一治疗方法，但其证据是中等或低质量的。包括41例aSAH患者的RCT比较了有或没有诱发高血压的DCI治疗。诱发高血压对临床结果没有影响，但严重不良事件的风险增加了一倍。这可能是由于风险:高血压的益处对脑组织的供氧减少的患者中是有利的，但如果将没有脑缺血的患者包括在内，那么这种功效就被掩盖了，因此不能从高血压中获益。在RCT或前瞻性观察研究中，对诱发高血压的研究存在平衡。
如果诱导高血压不能缓解DCI或患者不能耐受，则通常建议采用球囊血管成形术或血管扩张剂药物灌注血管内治疗。这些手术的证据是中低质量的，没有发表RCT。这些治疗是为了逆转aVSP，然而所治疗的并发症DCI的定义并不需要aVSP。此外，减少RCT中aVSP通常不会改善预后。对于使用哪种介入程序尚无共识。回顾55项血管内治疗aVSP的研究，发现aVSP可降低，但未见改善。这些程序的风险可能没有得到充分的报告，应该进一步研究这些程序。
其他神经系统并发症
SAH患者预防性抗惊厥药物的使用存在差异;有些指南不推荐它们，而有些却推荐它们。观察性研究表明苯妥英与不良结果相关。没有RCT来指导SAH后的预防和持续时间。
系统性并发症
全身炎症反应综合征使50%的SAH患者的病程复杂化。有证据表明，炎症部分由白细胞介素-1介导，是SAH后脑损伤的原因之一。针对炎症的药物，如糖皮质激素，在aSAH中还没有得到足够的研究来评估其安全性和有效性。针对炎症的生物制剂已被批准用于其他适应症，至少有一个设计良好的2期RCT表明，白介素-1受体拮抗剂anakinra可抑制全身炎症，在aSAH患者中具有良好的安全性。计划进行3期RCT。
一半的SAH患者在入院后4天内血红蛋白降至100 g / L以下，并且几乎所有患者在DCI风险期间都会出现贫血。尽管贫血与不良预后相关，但补充红细胞与医院感染，多器官功能衰竭和肺损伤等风险相关，并且贫血的SAH患者无获益。与838名重症患者的RCT中的100 g / L阈值相比，阈值70 g / L与更少的并发症和相似的死亡率相关。这项研究包括了几例急性SAH患者的神经损伤和阈值可能有所不同。Dharr等人为52名aSAH患者输血，目标值为血红蛋白浓度为70至130 g / L。与诱发的高血压或高血容量相比，输血通过正电子发射断层显像术可以更有效地增加脑氧的输送。输血阈值尚未达成共识，从70克/升至120克/升不等，尽管如果患者患有DCI，通常建议将其提高。SAH中的RCT输注阈值是必要的，而且仍在进行中。
SAH后几乎所有其他器官系统都有病理变化，仅在少数情况下研究了SAH的特异性处理。
康复
RCT比较了2104例急性缺血性或出血性卒中风患者在24小时内的早期活动员和常规护理。早期活动可降低3个月时良好预后的几率。缺血性脑卒中患者通常在发作后24小时内相对稳定，而SAH患者在数周内存在并发症的风险，提示SAH后早期动员可能是不明智的。相反，护士驱动的活动方案发现56例SAH患者的平均活动时间为5天。活动起来的病人比没有积极动员起来的病人更有可能出院回家或康复。指南建议，早期活动是合理的，但强调没有良好的证据表明，这改善了结果，需要RCT。专门针对SAH患者的康复治疗研究很少或根本不存在。
结果
采用10 936例患者建立了预后模型，并在SAH国际临床试验库的3355例患者身上进行了验证。年龄、病前高血压和神经分级是预测预后的关键因素。CT上的血块厚度、动脉瘤的大小和位置以及动脉瘤的修复方法对预测模型的影响很小。结果预测的CI宽得令人失望。SAH评分后预期的功能恢复使用类似的预测因子(神经分级、年龄)，但纳入了生理变量和再出血，并用于估计1年的生活质量和认知。从aSAH中恢复的患者与其他类型的脑损伤(如缺血性中风和创伤性脑损伤)的患者不同，因为他们较少出现局灶性神经或身体缺陷。SAH后最常见的持续性疾病是执行功能障碍、短期记忆障碍、冲动、注意力难以集中、决策、焦虑、抑郁和疲劳。
随着蛛网膜下腔出血诊断和治疗的进展，治疗挑战也随之而来。在资源有限的情况下，选择那些最有可能导致进治疗一步改进的领域是一项挑战。在设计良好的早期RCT中进行治疗研究，满足其终点，应将其推广到临床实践中。其他备用的治疗方法已经显示出良好的效果，但有很大的风险，或者只是偶尔使用，但仍有薄弱的证据基础。一个系统的方法已经被应用于脊髓损伤，使用混合方法的共识发展，从医疗工作者、护理人员、患者和消费者组织的输入，以确定研究的优先级。这可以应用于蛛网膜下腔出血的研究。事件的频率接受治疗,效果大小的干预,包括它可以测量的准确度,和可接受的α和β实际问题考虑学习因为他们影响样本量的大小以及改进,可以预期研究成功。主要的终点通常是衡量病人的感觉、功能或生存状况，但如果所有利益相关者都能接受，干预可以针对短期事件或替代结果。
在早期的临床研究中，需要生物标志物和其中的一个子类，即替代结果，来检测疗效信号，但没有一个得到充分的研究。延迟性脑梗死和DCI是候选，而aVSP可能不是。许多生物标志物已经在血液和脑脊液中得到了评估，但是像aSAH这样的复杂疾病可能需要包含患者、疾病和特定治疗变量的多维代谢物。这将需要大样本。功能结果的测量仍然依赖格拉斯哥评分量表和改良的Rankin量表，这两种量表并不是用来评估aSAH结果的，它们被批评为对aSAH特有的认知缺陷不敏感或没有反应。Pace等人开发了一种针对sah的结果评估，该评估针对这些批评，并纳入了来自患者、护理人员和医疗团队的参与。
对SAH患者的管理采用的干预措施和危重护理原则得到不同程度证据的支持。它们的使用因医院、国家和州区而异。这些变异是否影响结果，目前还很少有人研究。结果往往记录得很差，或者记录的方式截然不同，无法进行比较。解决这个问题的一个步骤是为SAH开发通用数据元素(https://www.commondataelements.ninds.nih.gov/SAH.aspx#tab=Data_Standards)。确定新的干预措施通常依赖于临床前研究的机制和有效性数据。五十年的动物实验据说增进了对SAH的理解，但这种理解还没有被转化到人类身上。人们已经阐述了许多理论来解释这种脱节。无论如何，它使决定哪些治疗从临床前研究进展到临床研究变得复杂。
另一个问题是如何研究治疗方法。登记或观察(队列，病例对照)研究有助于确定预后因素的结果，各种并发症的频率，以及不同规模的结果，这有助于RCT的规划和样本量的确定。已经需要新的药物治疗来证明RCT的有效性，但是应该努力最大限度地评估RCT中的其他类型的干预措施。Ioannidis等人认为RCT最适用于观察性研究显示效果有限的干预措施(风险比在0.40和0.90之间)。在这一范围的两端都有风险比的治疗不太适合RCT，因为这种治疗对于低风险比是有效的，而且对于高风险比来说样本量可能太大。许多针对SAH的干预措施具有或可能具有>0.90的风险比，因此替代研究设计和结果测量是SAH研究的最高优先事项之一。
在RCT中增加SAH治疗的评价是必要的。重症监护病房在复杂条件下实施的干预措施，以及侵入性手术，都面临着使RCT更加困难的挑战。潜在的解决方案包括适应性试验设计和通过多中心和多国研究来增加样本量。如果收集了至少一个公共数据元素，就可以维护个人、中心和国家。然后，当对一项干预进行多项研究时，可以对它们进行分析。更多的中心意味着更多的病人，更短的时间线和更大的数据集。这样的研究可以采用比较有效性研究，虽然在aSAH中没有试验过，但可能比RCT更可行。南亚卫生国际合作研究已有悠久的历史。大数据集允许人工智能的应用。
另一个不常研究的领域是知识转化。Gritti等人回顾了11个指南和10个关于SAH的横断面研究。尼莫地平的使用、早期动脉瘤修复和血管内填塞迅速被采用，而预防性抗惊厥药物和三H疗法的停止使用则未被采用。
结论
神经影像学的进步改善和简化了蛛网膜下腔出血的诊断，并有助于通过更早和更频繁检诊断出轻微出血来改善aSAH患者的预后。尼莫地平和血管内动脉瘤修复术是仅有的基于高水平证据的治疗方法。否则，大多数针对aSAH的治疗都是基于经验的，因此可能安全或无效。接下来，应该完成或在进行RCT中研究新的治疗方法。由于SAH发病率相对较低，因此鼓励多中心和多国合作研究。共同的数据元素对于这些努力是至关重要的，对于比较有效性研究和比较观察性研究也是如此。人工智能的应用正在进入SAH研究，但也需要大量的合作努力。
