胡成平教授：给肺癌“罕见患者”更多关爱
肿瘤驱动基因的发现和靶向药物的问世使肿瘤治疗迈入精准靶向治疗时代。肺癌的靶向治疗在肿瘤领域犹如一面旗帜，不仅广泛应用于非小细胞肺癌治疗，还引领了靶向治疗的发展方向。
目前，随着新驱动基因的发现以及靶向治疗药物研发的快速发展，针对不同靶点的靶向药物也越来越多，罕见靶点逐渐被攻克，肺癌的治疗格局不断被打破。期间，中国声音越来越响亮地回响在世界舞台，中国医学研究也更加坚实地屹立在世界科学之林。
近日，本报记者专访了中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任胡成平教授。她表示，就肺癌患者群体而言，罕见靶点患者只占一小部分，但对患者个体而言，却是100%的不幸。因此，不应放弃针对罕见靶点的研究，应给予罕见靶点突变更多关注。
罕见突变研究热潮来袭
肺癌患者中，有一部分人是幸运的，例如EGFR和ALK基因突变患者，因为针对他们的靶向药物已经迭代至四代用药；而有一部分人则遭遇双重不幸，例如NTRK、MET基因异常患者，因为他们的基因改变靶点罕见，缺乏有效的打击策略。人们常称后者为肺癌“罕见患者”。
“经过十几年的学习，我们对EGFR和ALK靶点有了一定了解，但对一些罕见靶点仍需更加深入的学习。”胡成平说。
如同胡成平所言，在针对EGFR和ALK基因突变研究热潮后，罕见靶点研究逐渐成为新宠。
这也不难理解，因为靶向治疗带来的变化是巨大的，而且非小细胞肺癌中，发现的驱动基因的数量显著增加，大约有2/3肺癌存在明确的驱动基因突变，[1]如果都接受对应的精准靶向治疗，将彻底改变原来肺癌治疗的被动局面。
通过各学术组织/机构专门组建罕见靶点学院与罕见突变协作组可以预见，在未来一段时间内，肺癌靶向药物研发也将集中在罕见靶点，为渴望更久生存、更好生活质量的患者带来更多希望。
罕见基因突变机制不同
据胡成平介绍，除了原发性罕见靶点突变，一代、二代EGFR-TKI靶向药物治疗后也会引发继发性的罕见基因异常。
众所周知，耐药是靶向治疗必须面临的挑战，绝大多数患者在接受EGFR-TKI靶向治疗10-14个月左右会出现耐药。[2]在针对耐药机制的研究中，专家们发现，某些罕见基因异常不仅可能引发原发性肺癌，也是导致抗肺癌药物耐药的主要原因，即继发性的罕见基因异常。
KRAS和BRAF为重要的EGFR信号通路的下游分子，其突变与EGFR-TKI原发耐药有明显关系；[3]HER2扩增对EGFR-TKI耐药患者也具有重要意义;[4]MET异常则是另一个较为常见的继发性基因改变。
MET基因异常主要有3种：MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达。[5]胡成平介绍，MET14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌患者中发生率为3%左右，但在肺肉瘤样癌中的发生率高达31.8%。MET原发性扩增在肺腺癌中的发生率为1%-5%；在一代/二代、三代EGFR-TKI治疗产生耐药后，约5%-21%的患者会出现MET扩增，继发性MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要因素。
“这些罕见靶点虽然少见，但我国人口基数大、肺癌高发，患病人群也不小，应该给予足够的关注。”胡成平说，在肺癌治疗中，罕见靶点异常的地位正逐渐显现。
本土创新原研靶向药闪亮国际舞台
随着越来越多研究者深耕非小细胞肺癌靶向治疗领域，罕见靶点如BRAF、NTRK、MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等靶向治疗新突破越来越多，[6-10]为患者带来了更多的治疗选择。
在一众靶点各显千秋的2020年，BRAF与MET 14号外显子跳跃突变尤为突出。针对BRAF V600E突变的非小细胞肺癌，NCCN指南推荐了靶向治疗联合用药方案。
针对MET 14号外显子跳跃突变的研究更是大丰收，多个靶向药相继亮相，引发高度关注。
胡成平透露，不久的将来，在MET 14号外显子跳跃突变的相关研究中，将有更多令人惊喜的治疗数据公布。“期待能够早日取得成果，填补国内MET-TKI的空白。”胡成平说。
文：健康报记者 王天鹅
参考资料
1.Kris MG，et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.
2. 刘路. 非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs获得性耐药的机制及后续治疗策略研究进展[D]. 蚌埠医学院.
3. 傅松维, 竺王玉, 何剑营,等. 舟山地区原发性肺腺癌EGFR、KRAS、BRAF基因突变及其临床特征探讨[J]. 中华检验医学杂志, 2014, 37(012):939-941.
4.张坤综述, 王红审校. HER2在NSCLC中的作用[J]. 中国肺癌杂志, 2015, 000(010):644-651.
5. 石岳泉, 杨向红. 非小细胞肺癌的驱动基因及其临床意义[J]. 中国肺癌杂志, 2014, 000(006):481-486.
6. Mazieres J, et al. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):289-294.
7. Doebele RC, et al. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.
8.Lu S, et al. 2020 ASCO Abstract 9519.
9.Subbiah V, et al. 2020 ASCO Abstract 9516.
10.Piotrowska Z, et al. 2020 ASCO Abstract 9513.