什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
出于消化和吸收的目的，哺乳动物已经形成了一个非常复杂且高度专业化的胃肠系统，由粘膜屏障维持。
越来越多的数据强调了肠道屏障和肠道通透性对健康和疾病的重要作用。然而，这些术语定义不明确，其评估存在争议，临床意义也没有明确确定。
肠漏症正在成为一种流行病。虽然它尚未被医学界广泛认可，但全球数亿人可能患有与肠漏综合征相关的症状和疾病。
本文讨论的是关于粘膜屏障及其在疾病预防和治疗中的作用的知识。
首先，定义相关术语“肠到屏障”、 “肠道通透性”、“肠漏”。
其次，描述了影响肠道通透性的肠道屏障的关键要素。这个屏障代表了一个巨大的粘膜表面，数十亿细菌面对着身体最大的免疫系统。一方面，完整的肠道屏障保护人体免受微生物和毒素的侵袭，另一方面，这个屏障必须打开以吸收必需的液体和营养。这两个看起来矛盾的目标是通过肠道屏障组成的复杂解剖和功能结构来实现统一的，这正是我们常听说的“肠道通透性”。
第三，描述了饮食和细菌对肠道通透性的调节。特别是，必须考虑潜在的屏障破坏因素，例如肠道灌注不足、感染和毒素，还必须考虑选择过量的营养物质、药物和其他生活方式因素。
第四，讨论肠道菌群对肠道通透性的互相影响，以及与通透性增加相关的特定疾病，例如危重病、炎症性肠病、乳糜泻、食物过敏、肠易激综合征，以及肥胖和代谢疾病。所有这些疾病都以炎症为特征，炎症可能由管腔成分易位到宿主中引发。
最后，讨论了评估肠道通透性的方法。手段差异很大，可能评估屏障的不同功能组件。
01
什么是肠道屏障和肠道通透性
“肠道屏障”和“肠道通透性”描述了同一解剖结构的两个不同方面。
“肠道通透性”是一个术语，主要由电生理学家使用动物或人类的组织外植体在 Ussing 室中研究上皮通透性而形成。
注：Ussing Chamber（尤斯室，也叫尤斯灌流室）是研究跨上皮转运的工具，可用于包括离子转运、营养物质转运及药物转运等的研究。通过跨上皮转运的研究，可以了解上皮的离子通道机制、营养成分及药物透过上皮的吸收、影响上皮屏障功能以及通透性的因素等等。来源：百度百科
“肠道屏障”用来描述将内部环境与管腔环境分开的复杂结构。物理屏障包括由血管内皮、上皮细胞和粘液层组成。除了这个物理屏障之外，化学物质也参与了屏障功能。它们由消化分泌物、免疫分子、细胞产物如细胞因子、炎症介质和抗菌肽组成，主要由小肠隐窝中的潘氏细胞（Paneth cell）产生。
肠道屏障基本上将肠道内容物与身体分开。它由单层细胞（上皮细胞、传感细胞以及产生酶和神经递质的细胞）组成。这些细胞通过紧密连接(TJ)蛋白连接起来。
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肠屏障特点 |
影响因素 |
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覆盖面积约 400 m 2 使用大约 40% 的身体能量消耗 大约每 5 天更新一次 |
粘液 有益肠道细菌 抗菌分子 免疫球蛋白（尤其是 IgA） 细胞因子 |
肠道屏障是一个动态实体，由多个元素组成，与各种刺激相互作用并做出反应。
首先，在管腔中，细菌和抗原被胆汁、胃酸和胰液降解，共生细菌通过产生抗微生物物质来抑制病原体的定植。
屏障的另一个要素是由未搅拌的水层、糖萼和粘液层组成的小环境，它们通过免疫球蛋白 A (IgA) 分泌以及糖萼和粘液提供的物理屏障防止细菌粘附。由顶端连接复合物连接的上皮细胞具有运输管腔内容物的能力，但它们也通过分泌氯化物和抗菌肽对有害刺激作出反应。
上皮层、固有层、粘液层
▃ 上皮层
上皮层的潘氏细胞，它们在隐窝中数量最多，当暴露于革兰氏阳性和阴性细菌或细菌产物（如脂多糖）时，也会产生大量防御素和其他几种抗生素肽和蛋白质。
▃ 固有层
在上皮之外，固有层提供基于先天性和获得性免疫细胞的防御，这些细胞分泌 IgA、细胞因子、趋化因子和肥大细胞蛋白酶，以及由肠道神经系统介导的内分泌和分泌运动机制，导致肠道推进运动。一些重要的递质是血清素 (5-HT)、组胺和大麻素。
▃ 粘液层
粘液层由两部分组成：内部牢固粘附层，其中细菌稀少，分泌的肽具有抗菌功能（例如防御素、溶菌酶）；和较厚且松散粘附的外层，细菌和细菌产物丰富。
结肠中的粘液层比小肠中的粘液层厚，深度可能超过 800 微米，这与整个绒毛的高度（范围 500-1600 微米）相差不远。
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▌ 我们为什么需要肠道屏障？
肠道屏障覆盖约 400 m2的表面，需要大约 40% 的身体能量消耗。它可以防止水和电解质的流失以及抗原和微生物进入体内，同时允许宿主和环境之间的分子交换以及饮食中营养物质的吸收。
哺乳动物肠黏膜的特殊适应性实现了两个看似相反的功能：
首先，允许与肠道共生体和平共存而不引起慢性炎症；
其次，根据病原体的威胁提供防御反应。它是一个复杂的多层系统，由外部“物理”屏障和内部“功能”免疫屏障组成。
这两个屏障的相互作用能够保持平衡的渗透率。要理解这个复杂的屏障，不仅需要考虑其成分的功能，还需要考虑细菌和其他管腔成分与宿主细胞和受体的相互作用过程。实验数据表明，在生命早期，甚至可能在生命后期，破坏与肠道共生体的和平共存，会导致严重的免疫缺陷和疾病风险。
▌ 肠道屏障的发育
事实上，肠道微生物群和肠道屏障的发育过程是重叠的。生命最初几天的肠道微生物群不稳定，其组成也不是特别多样化。然而，到三岁时，微生物群的组成类似于成年人的特征。其他几个因素也可能影响微生物群发展的轨迹，包括胎龄、分娩方式、喂养类型、抗生素使用，以及与家人和宠物接触。
肠道屏障作为屏障，可以被肠道微生物群或其代谢物调节，但这个机制是复杂的。最近的证据还表明，非编码 RNA（例如 microRNA）作为宿主上皮细胞、免疫细胞和肠道微生物群之间相互作用的重要中介具有新的作用。肠道微生物群的改变与肠道和肠外疾病的肠道屏障功能障碍有关。
在肠道屏障动态发育过程中与肠道微生物群发生广泛和持续的相互作用，破坏肠道微生物群可能会对关键屏障功能的维持产生影响。
文献中有几个例子证明了细菌及其产物对肠道屏障结构或功能的不同影响。双歧杆菌在小鼠实验性坏死性小肠结肠炎中增强屏障功能， 酵母S. boulardii在不同病理状态下对肠道菌群的改变和上皮屏障缺陷具有有益的作用，不同的大肠杆菌菌株对肠道菌群具有相反的作用。
▌ 肠道屏障和肠道通透性有什么区别？
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肠屏障 |
是将肠腔与内部宿主分开的功能实体，由机械元件（粘液、上皮层）、体液元件（防御素、IgA）、免疫元件（淋巴细胞、先天免疫细胞）、肌肉和神经元件组成 |
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肠道通透性 |
指给定部位肠道屏障的功能特征，可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量 |
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正常肠道通透性 |
指在没有中毒、炎症或肠道功能受损迹象的健康个体中发现的稳定渗透性 |
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肠道通透性受损 |
指与正常通透性相比，通透性受到了非暂时性的改变，从而导致肠道稳态丧失、功能受损和疾病 |
这两个术语已被用作同义词，虽然它们可能不是同一个意思。这些参数的明确定义作为评估它们的手段是强制性的，以避免未来混淆并评估它们对疾病预防和疾病治疗的影响。
事实上，肠道通透性是一种屏障特征，与肠道共生微生物群以及粘膜免疫系统的要素密切相关。许多因素可以改变肠道通透性，例如肠道微生物群的改变、粘液层的改变和上皮损伤，导致肠腔内容物易位到肠壁内层。此外，生活方式和饮食因素如酒精和高能量食物可以增加肠道通透性，如酒精和高能量西式饮食。
肠道通透性、肠道微生物群和粘膜免疫学之间的关系
Bischoff et al. BMC Gastroenterol. 2014
▌ 什么是肠漏？
定义“肠漏”可能不太准确，肠漏是对肠道屏障允许潜在有害化合物进入血液的情况的名称。它不是普遍认为的医学症状，而是对一系列症状的推测性解释。
越来越多的研究表明肠漏是指将肠壁固定在一起的紧密连接处变得松散。
肠道使用绒毛突起来控制通过肠道进入血液的物质。看起来像毛发覆盖的小手指。绒毛会捕获漂浮在肠道中的微量营养素，这些微量营养素已从摄入的食物中分解而来。绒毛和微绒毛将这些微量营养素推向肠壁上的微小开口，直接进入血液。然后，血液将这种营养输送到体内的其它部位细胞。
当肠道渗漏时，肠道细菌及其产物可能会逃离肠道，这可能会产生炎症并导致组织损伤。同样，食物来源的抗原（蛋白质或部分消化的蛋白质）可以通过肠道并促进局部或全身免疫反应。
为了更好地说明这个过程，可以把它想象成一座吊桥。肠道天然具有半渗透性，可以让微小的船只（微量营养素）穿过肠壁并进入血液。外部因素，包括某些食物、感染、毒素和压力，可以破坏肠壁的紧密连接，使吊桥打开。一旦发生这种情况，肠道就“漏水”了。
当肠道漏水时，原本不打算通过的很大的船只（毒素、微生物和未消化的食物颗粒）可能会逃逸到血液中。这时候免疫系统将这些外来入侵者标记为病原体并攻击它们。
02
影响肠道通透性的关键元素
影响肠道屏障的几个重要分子和机制。
单层上皮细胞形成管腔和粘膜组织之间的主要物理屏障。
在上皮细胞水平，从肠细胞的顶端到基底区域，存在三组细胞间连接：紧密连接[闭塞小带(ZO)]、粘附连接(zonulaadherens)和桥粒。它们一起构成顶端连接复合体，它支持致密的微绒毛刷状缘并调节上皮屏障功能和细胞间运输。
细胞旁空间被紧密连接(TJ)封闭，紧密连接通过连接复合物中的claudin和其他蛋白质的组成来调节水离子和小分子的流动。
紧密连接的下方是粘附连接(AJ)，它在细胞-细胞信号传导和上皮恢复以及支持上皮稳定的桥粒中都很重要。
TJ 复合物由膜内蛋白、occludin 和 claudin 家族的不同成员组成，具体取决于在细胞旁空间内相互连接的组织和位置。
Occludin、claudins 和 tricellulin 通过细胞质支架蛋白（如 Zonula occludens 蛋白）将相邻细胞与肌动蛋白细胞骨架连接起来。
Tricullin 和 occludin 以及一种名为 marvelD3 的新蛋白质可以部分地相互替代，但如果这三者都下调或缺乏，则会发生严重泄漏。
claudin是一个紧密连接蛋白家族，由密封分子和气孔组成，促进水和电解质的损失。
occludens蛋白(ZO-1, ZO-2和ZO-3)是重要的胞内紧密连接蛋白，连接细胞骨架和跨膜紧密连接蛋白。
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◆ claudin是跨膜蛋白，主要负责肠道屏障功能
肠道微生物群是这一上皮屏障的中枢调节因子。在炎症性肠病 (IBD) 中再次证明了完整上皮 TJ 的重要性。例如，对克罗恩病 (CD) 患者的研究表明，乙状结肠活检中TJ复杂性受损，伴随着封闭 claudin-3、-5 和 -8 和 occludin 的表达降低以及 claudin-5 和-8 关闭 TJ。在溃疡性结肠炎 (UC) 中观察到类似的变化，包括 claudin-1 和 -4 以及 occludin 的下调，但成孔 claudin-2 的上调。
▼ 杯状细胞
杯状细胞分泌的粘蛋白被高度糖基化并聚合成巨大的网状结构。粘蛋白 2 是大肠和小肠分泌粘蛋白的主要成分，在保持肠道微生物与上皮表面保持一定距离方面起着关键作用。
共生肠道微生物群的定植仅限于外部“松散”粘液层，并与粘蛋白糖蛋白的各种寡糖相互作用，而“内部”粘附的粘液层基本上没有细菌。在 IBD 和人类的实验模型中，粘液层变得更容易被细菌渗透，因此被认为是这种疾病和可能的其他肠道疾病的关键病因。
除了表面粘蛋白外，上皮的顶端表面还受到由膜系留粘蛋白组成的糖萼保护。它们也被糖基化并在被微生物结合后释放，作为防止定植的防御机制。
最近已经认识到，细胞脱落位点代表了肠道物理屏障的第三个位点。
粘膜屏障及其细胞间连接的解剖结构和组成
Mu Q, et al.，Front Immunol. 2017
▼ 肠上皮细胞
肠道上皮大约每 5 天更新一次。在结肠中的绒毛和上皮表面的尖端，完全分化的细胞经历细胞凋亡并被挤出到管腔中。
肠上皮是体内最具活力的上皮细胞之一，上皮细胞来自隐窝基底的干细胞，在小肠和结肠表面的情况下迁移到绒毛尖端和结肠表面。这种细胞挤压过程可能会损害上皮的完整性。
最近的研究表明，在生理健康条件下，上皮细胞的拉伸会触发上皮细胞的挤压，这可以通过拉伸敏感的阳离子通道 Piezo 的激活来检测。这触发了涉及鞘氨醇 1 激酶、S1P 受体和 Rho 激酶的信号转导通路。该通路由来自紧密连接的蛋白质重新分布触发，以包围脱落细胞并填充挤出完成后留下的间隙，从而维持屏障。这种机制似乎非常强大，因此屏障很少在细胞脱落部位失效。
炎症细胞因子如 TNFα 通常会增加细胞脱落的速度。在这些情况下，紧密连接的重新分布并不总是密封脱落细胞留下的间隙。因为从一个位点脱落了不止一个上皮细胞，很可能留下的间隙太大而无法被紧密连接蛋白的重新分布堵塞 。
重要的一点是，通过未密封的间隙的流动方向可以流入或流出肠壁。局部压力、电化学和渗透梯度决定了流动方向。与紧密连接相反，细胞脱落部位的缺陷太宽，无法产生局部向内直接渗透梯度。相反，流动方向由内腔和上皮下层之间的向内渗透和电化学梯度以及由静水压力和蠕动产生的向外静水梯度的平衡决定。因此，流动方向是高度不稳定的，并且可以很容易地通过改变腔内内容物的渗透压而改变，这将在混合过程中随着食物沿肠道向下移动 。
其他结构，如血管、平滑肌细胞层和肠神经系统 (ENS) 的组成部分，通过调节黏膜以及在发生危险时启动特定防御程序的能力来构成肠道屏障。
由肠道中的肠嗜铬细胞产生的血清素/5-羟色胺 (5-HT) 和由粘膜肥大细胞产生的组胺在肠道中充当促炎介质并调节肠道通透性。
肠道通透性与致病菌
许多致病菌与肠道屏障的特定元素相互作用，强调了细菌-宿主相互作用在健康和疾病中的重要性。例如，上皮紧密连接(TJ)可被多种致病菌改变。这些作用可能是由于TJ蛋白(如occludin)的直接修饰，或者是由不同的激酶介导的对周围连接肌动球蛋白环的影响。
致病菌和抗生素的使用可能会通过增强黏液降解或抑制正常的共生黏液生成触发器来扰乱肠道黏液层。
03
肠道通透性增加或肠漏综合征的迹象和症状
替代医学将肠漏综合征与以下情况联系起来：
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乳糜泻 |
克罗恩病 |
肝功能障碍 |
自身免疫性疾病 |
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疼痛 |
炎症性肠病 |
类风湿关节炎 |
食物过敏和敏感性 |
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抽筋 |
肠道感染 |
肠易激综合症 |
炎性关节病/关节炎 |
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麻疹 |
腹胀、胀气 |
炎症性肠病 |
溃疡性结肠炎 |
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粉刺 |
胰功能不全 |
甲状腺问题 |
慢性疲劳综合症 |
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过敏 |
湿疹 |
银屑病(牛皮癣) |
贾第虫（一种肠道寄生虫感染） |
1) 自身免疫性疾病
人类和动物研究发现肠道通透性增加与以下疾病有关：I型糖尿病、自身免疫性肝炎、强直性脊柱炎、乳糜泻 、类风湿性关节炎、狼疮等。
有科学家认为，功能失调的肠道屏障可能是导致自身免疫性疾病的重要原因。
肠漏可能是自身免疫性疾病中出现的全身免疫激活和Th1 7 / Treg 细胞失衡的来源。
这一假设的支持者指出，在遗传上易患自身免疫性疾病的人中，只有不到 10% 的人实际上会患上疾病。这意味着环境因素在自身免疫性疾病的发展中很重要。
在遗传易感人群中，肠漏可能会让外来炎症因子进入体内。然后，药物可能会引发自身免疫性疾病的发生和发展。
研究表明，阻断 zonulin（一种打开紧密连接的蛋白质）可能有助于降低肠道通透性。在一项对大鼠的研究中，它能够逆转 1 型糖尿病。
在一项对 342 名采用无麸质饮食的乳糜泻患者进行的临床试验中，拉唑肽（一种阻断 zonulin 的药物）比单独的无麸质饮食能更好地减少乳糜泻的体征和症状。
患有自身免疫性疾病的人往往肠道通透性增加，因此一些研究人员推测自身免疫可能是由某些化合物进入血液引起的。
2) 炎症性肠病 (IBD)
研究表明，患有炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎）的人可能会破坏肠道屏障。
在一项针对 110 名 IBD 患者的研究中，肠道通透性受损与持续的肠道症状有关。通透性增加与更严重的腹泻相关。
◥ 可遗传：
这种肠道通透性的增加可能部分是遗传的。一项研究表明，大多数克罗恩病患者的肠道通透性增加。然而，30% 的健康亲属（223 名健康受试者）也增加了。
◥ 阿司匹林加剧肠漏：
根据一项类似的研究，阿司匹林可能会进一步加剧克罗恩病患者及其亲属的“肠漏”。
肠屏障功能障碍是 克罗恩病 和 溃疡性结肠炎 的主要特征。早在 20 年前就发现肠道通透性增加先于 CD 的临床表现，但不足以引起疾病，表明还涉及其他因素。
在一项针对 23 名克罗恩病患者的研究中，一种阻断 TNF-α（一种炎症促进细胞因子）的疗法恢复了肠道通透性 。
患有炎症性肠病的人可能会破坏肠道屏障；通透性增加与更严重的腹泻有关。
3) 肠易激综合征 (IBS)
IBS 患者的肠道通透性也可能增加。
在一项小规模研究中，当 36 名疑似食物不耐受的 IBS 患者食用了有问题的食物时，根据显微镜检查，与对照组相比，这些食物破坏了他们的肠道屏障。
已发现肠道屏障功能障碍不仅在 IBD 中起致病作用，而且在 IBS 中也起致病作用。最重要的是，现在有证据表明肠道通透性增加与 IBS 中的低度炎症、内脏超敏反应和疼痛有关。在腹泻型 IBS (IBS-D) 中，电子显微镜研究显示上皮细胞之间的细胞骨架凝结和扩大的细胞间隙，为 IBS 肠道通透性增加提供了形态学基础。发现这些结构变化与肥大细胞激活和症状（包括腹泻和疼痛严重程度）相关。这些数据证实并扩展了来自 Ussing 室实验的早期观察结果，显示 IBS 患者结肠组织中细胞旁通透性增加。
所描述的肠道通透性形态功能变化的主要原因仍有待确定。潜在因素包括肠道食物过敏、遗传和表观遗传因素、肠道微生物群的变化。不管原因如何，粘膜屏障缺陷决定了挑战粘膜免疫系统的抗原物质的流动增加。有趣的是，几项研究提供了证据表明 IBS 中的低级别免疫激活和炎症分子的释放，从而维持肠道通透性的增加。
4) 慢性疲劳综合症
一些科学家认为，慢性疲劳综合征患者的严重疲劳和脑雾可能是肠道通透性增加的原因。
一项针对 41 名慢性疲劳综合征患者的研究表明，超过一半的患者在服用据称有助于肠道屏障功能的补充剂（如谷氨酰胺和锌）后得到改善。
5) 神经系统疾病
在以下疾病中报道了肠道通透性增加：
多发性硬化症；
精神分裂症（有儿童乳糜泻病史的人患精神分裂症的风险可能增加）；
阿尔茨海默病 ；
帕金森病
在这一点上，不可能在这些研究中梳理原因和结果。胃肠失调可能先于神经系统疾病，并且可能在这些疾病的早期发展中起作用。另一方面，肠道通透性增加也可能只是这些疾病的症状之一。
据报道，患有多发性硬化症、精神分裂症、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的人肠道通透性增加，但这种明显联系的原因尚不清楚。
6) 抑郁症
一项针对 112 名抑郁症患者（和 28 名对照者）的研究表明，抑郁症患者的肠道细菌抗体更多，表明存在“肠漏”。
一项针对 60 名酗酒者的研究发现，肠漏症患者更容易出现抑郁和焦虑。
7) 自闭症
一些研究（53 名患者和 73 名对照组）表明，自闭症患者的肠道通透性更高 。
另一项研究发现，自闭症患者及其一级亲属更有可能具有更高的肠道通透性。
然而，2个其他研究（140位受试者）发现，在孤独症儿童无异常肠通透性。
Kelly JR et al., Front Cell Neurosci. 2015
8) 过敏
一项针对 41 名食物过敏或食物敏感患者的研究表明，他们的肠道通透性增加。事实上，肠道通透性较高的人有更严重的过敏症状。
研究表明，那些对食物过敏的人在吃了触发性食物后会出现肠道渗漏。然而，当他们采用消除饮食时，他们的肠道通透性在基线时也增加了。
一项针对 131 名在消除饮食中没有症状的过敏儿童的研究表明，大约三分之一的儿童肠道通透性增加。
9) 哮喘
研究表明，过敏性和非过敏性哮喘患者的肠道通透性可能更高。
10) 湿疹、牛皮癣和痤疮
一些科学家认为，肠道通透性增加可能是人们患有痤疮的原因之一。然而，需要更多的证据来验证这一理论。
在一项针对 15 人的小型研究中，牛皮癣患者的肠道通透性高于对照组。
在另一项研究中，18 名湿疹患者发现肠道屏障受损。
11) 肥胖
肥胖的人可能有肠漏。两项研究，一项涉及 40 名受试者，另一项涉及 55 名受试者，表明腰围较大且代谢较差的受试者肠道通透性较高。
在123名男性中，较高的肠道通透性与较高的 BMI、炎症增加 (IL-6) 和较低的胰岛素敏感性相关。
肥胖和代谢疾病中微生物群的改变有助于增加从营养素中获取能量。特别是，从食物碳水化合物中获取能量取决于微生物群，因为在肥胖个体中发现增加的特定细菌提供宿主细胞不表达的酶，并允许消化或多或少难以消化的碳水化合物。
改变的肠道屏障和随后少量细菌或细菌产物的易位是导致代谢性疾病低度炎症特征的一种重要机制，可能与随后的肝脏、肌肉和心肌等器官浸润有关。富含脂肪和糖的西式饮食以某种方式改变肠道屏障，导致门静脉通透性增强和内毒素水平升高。
这种改变的结果是细菌和细菌产物对组织的浸润增强，随后组织炎症和脂肪堆积，这首先可以在肝脏中观察到，然后在肌肉或心肌等其他组织中观察到。在用富含能量的西式饮食喂养后，也可以在外周血和脂肪组织中观察到细菌或细菌产物，这一观察结果可能能够定义代谢疾病中肠道屏障功能障碍的新细菌生物标志物。
然而，屏障功能障碍和微生物群改变这两种改变不一定相关，但可以独立发生。这些发现为肥胖和代谢疾病的病理生理学提供了一个新概念，可能在饮食和药物水平上提供新的治疗策略。
12) 糖尿病
在一项对 130 名糖尿病患者和 161 名对照组进行比较的研究中，肠漏与 2 型糖尿病有关。
同样，另一项研究发现，88 名孕妇的肠道通透性增加（高 zonulin）与妊娠诱发的糖尿病之间存在联系。
13) 肝病
在一项包括 39 名患有脂肪肝的儿童和 21 名对照组的研究中，研究人员发现脂肪肝儿童的肠道通透性增加。此外，肠道通透性较高的人往往有更严重的疾病症状。
研究进一步表明，肝硬化患者还可能有肠道通透性增加和肠道屏障功能障碍。
一些科学家认为，肠漏可能解释了为什么不是所有酗酒者都会出现肝损伤。他们推测，肠漏可能是酗酒者发生慢性肝损伤的必要因素。
细菌感染是肝硬化患者发病率和死亡率的主要原因。感染使肝硬化患者的死亡率增加 4 倍。活细菌从肠腔穿过肠壁到达肠系膜淋巴结 (MLN) 和其他部位。肝脏接收含有这些微生物产物的门静脉血，并作为其过滤和解毒的初始部位。这些防御机制在肝硬化中受损，最终导致这些产物的溢出和各种炎症介质的分泌。
14) 阻塞性睡眠呼吸暂停
在一项包括 38 名 OSA 患者和 38 名对照者的小型研究中，阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 患者发生肠漏的风险较高。
15) 癌症
几项研究表明，患有癌症的人可能会增加肠道通透性。
在易患癌症的小鼠中，高脂肪饮食会破坏间隙连接蛋白，从而增加肠道通透性。这导致炎症增加并加速肿瘤的发展。
04
什么会导致肠道渗透性增加？
以下部分基于来自小规模人类和动物研究的有限证据。虽然其中许多研究很有趣，但需要大规模的临床试验来继续证实这些发现。
1) 不良饮食
动物研究发现，不健康的饮食 会 造成肠道屏障失衡。
这些饮食包括：
低纤维饮食
饱和脂肪含量高的饮食
高脂肪和高糖饮食（典型的西方饮食）
富含乳化剂的加工食品的饮食
在一项针对 100 名超重孕妇的观察性研究中，饮食更健康（更多omega-3脂肪酸、纤维、维生素和矿物质）的女性肠道通透性往往较低（通过 zonulin 测量）。
在小鼠中，高脂肪饮食通过减少紧密连接蛋白的产生来增加肠道通透性。
某些饮食选择与肠道通透性增加有关，包括低纤维、高饱和脂肪、高糖和高加工食品的饮食。
2) 凝集素
凝集素是特别集中在种子（谷物、豆类、坚果）和块茎（马铃薯）中的蛋白质。
凝集素可以通过刺激免疫系统而有益。然而，研究表明它们也可能与肠道内壁细胞表面结合并扰乱肠道屏障。
动物研究表明，当凝集素导致肠漏时，饮食和细菌抗原（炎症因子）都可能渗入血液并激活免疫系统。
此外，在人类肠道细胞中，一些饮食来源的凝集素（如小麦）可能会通过增加 zonulin 直接打开紧密连接。然而，与从健康人获得的肠道细胞相比，乳糜泻患者的肠道细胞产生的肠道通透性要高得多。
3) 慢性压力
研究表明，来自 HPA 轴的应激激素，如CRH，可以增加肠道通透性并引起炎症。
在23名健康志愿者进行的研究中表明，公开讲话带来压力，如增加了应激激素测量皮质醇，增加肠通透性。
母体分离和其他类型的压力会增加大鼠的肠道通透性。
此外，年轻时经历过母性分离的大鼠在成年后经历社会压力时也更容易发生肠漏。
应激激素与人类和动物肠道通透性增加有关。
4) 受伤
一项对 29 名重症监护患者的人体研究表明，创伤后 72 至 96 小时肠道通透性增加。损伤越严重，肠道通透性的增加就越大 。
在同一项研究中，肠道通透性增加较大的患者发生全身炎症、多器官功能障碍和感染的风险较高。
同样，研究表明，烧伤会增加动物和人类的肠道通透性。
在一项动物研究中，烧伤的小鼠扰乱了微生物群（特别是缺乏产生丁酸盐的细菌）并增加了肠道通透性。
研究表明，患有脑外伤的小鼠和大鼠的肠道通透性也增加。
肠道通透性在受伤后的数小时和数天内趋于增加；这种增加与炎症、器官功能障碍和感染有关。
5) 剧烈运动
运动可能会增加肠道通透性。当我们运动时，血液进入肌肉并远离胃部，肠道的氧气供应减少。
研究表明，当肠道的血液供应减少一半以上时，肠道通透性就会增加。作为参考，以 70% 最大容量锻炼的人会减少 60% 到 70% 的肠道血流量。在 100% 的最大容量时，血流量减少 80%。
一些科学家认为，长时间高强度运动的人可能会损害肠道屏障的完整性。这将使他们面临更大的慢性炎症和疾病风险。
在一项针对 20 名运动员的研究中，以 70% 的容量跑步增加了肠道通透性，这在那些已经患有肠道相关症状的人中更为明显。
在另一项涉及 10 人的研究中，以 70% 的容量骑自行车会增加肠道渗漏和进入血液的过敏原数量。
两项分别针对 37 和 38 名士兵的研究表明，高强度的战斗训练会增加肠道通透性以及肠道相关症状的发生率和严重程度。
然而，一项针对 11 名训练有素的运动员的研究表明，肠道适应了运动。因此，肠道通透性没有受到影响。
这表明肠道屏障可能像训练肌肉一样被“训练”。
人们在剧烈运动后可能会增加肠道通透性，更高强度的运动与更“渗漏”的肠道有关。然而，这种联系在一项针对训练有素的运动员的小型研究中并不成立。
6) 酒精
酒精可能会破坏肠道屏障功能并增加肠道通透性。
一项针对 36 名酗酒者的研究表明，酗酒者的肠道通透性更高，在饮酒后可持续长达 2 周。
另一项研究表明，一周适度饮用红酒对健康人来说是安全的。然而，它增加了 14 名非活动性炎症性肠病 (IBD) 患者的肠道通透性。
一些有害细菌，包括大肠杆菌，会产生酒精。某些科学家提出，酒精可能是这些细菌破坏肠道屏障功能的原因。
大量饮酒被认为会增加肠道通透性。
7) 细菌失衡（生态失调）
肠道屏障充当可能被肠道细菌修饰的屏障。
研究表明，肠道微生物群的紊乱可能导致各种紊乱和疾病的肠道屏障功能障碍。
在一项针对 100 名超重孕妇的研究中，那些肠道渗漏（较高 zonulin）的孕妇的肠道细菌多样性较低。然而，这些都是基于联想和猜测。
8) 感染
一些有害细菌可能会通过改变紧密连接来增加肠道通透性，从而进入人体。
在细胞和动物研究中，幽门螺杆菌通过作用于紧密连接蛋白直接增加肠道通透性。
研究表明，其他类型的感染也可能增加肠道通透性。例如：
疟疾患者的肠道通透性可能增加（通过乳果糖-甘露醇试验测量）。
绦虫寄生虫可导致大鼠肠道渗漏。
在一项基于细胞的研究中，念珠菌增加了肠道通透性。
某些有害细菌可能会直接攻击肠道屏障的紧密连接以增加通透性。
9) 炎症
分子研究表明炎症可能通过增加肠道通透性的TNF-α，IL-1β，IFN-γ，NF-KB，和其它细胞因子。
10) 药物，包括非甾体抗炎药
常规非甾体抗炎药会在摄入后 24 小时内增加人体肠道通透性。当这些药物长期服用时，这一点更加明显。
根据对肝硬化患者的研究，胃酸抑制药物 (PPI) 也可能增加肠道通透性。然而，也有研究表明恰恰相反。在 14 名囊性纤维化患者中，PPI 似乎降低了肠道通透性。
11) 一些补充剂
一项针对 28 名健康女性志愿者的研究表明，维生素 C可能会增加肠道通透性（乳果糖-甘露醇试验），并且当将维生素 C 添加到阿司匹林时，这种效果可能会叠加。
然而，我们不知道这种影响有多持久或有多有意义。
同样，一项针对 153 名儿童的研究表明，补铁可以增加肠道通透性（乳果糖-甘露醇试验）。
12) 营养缺乏
分子，细胞和动物研究表明，锌对维持肠道屏障重要作用。
一项针对 25 名儿童的研究发现，扰乱的锌平衡可能与肠道通透性异常有关（通过乳果糖-甘露醇测试测量）。
动物研究进一步表明，维生素（尤其是 A 和 D）对于肠道屏障的正常功能是必需的：
甲维生素A缺陷型饮食障碍大鼠肠屏障。
缺乏维生素 D的小鼠对肠道屏障破坏更敏感。
然而，需要额外的研究来检查这是否也适用于人类。
维生素 A 和 D 以及锌似乎是肠道屏障正常功能所必需的。
13) 昼夜节律紊乱
昼夜节律对于维持肠道屏障可能很重要。
一项对 22名工人的观察性研究表明，与白班工人相比，夜班工人更容易出现酒精引起的肠漏症。
遗传或环境因素导致的昼夜节律紊乱导致小鼠肠道渗漏。这些小鼠也更容易受到酒精造成的进一步肠道损伤。
14) 辐射
暴露于辐射，如放射治疗，会增加人体肠道通透性 。
在动物研究中，辐射迅速破坏了小鼠的紧密连接并增加了猴子的肠道通透性。
15) 化疗
化疗增加人体肠道通透性；然而，确切的机制仍然没有被完全理解。
16) 出生和婴儿期
研究表明，婴儿的肠道可能自然更容易渗漏，这使他们能够从母乳中吸收免疫物质。
此外，研究表明，早产儿在出生后的头 2 天内比足月儿更容易漏肠。
17) 配方奶与母乳喂养
一项针对 62 名早产儿的研究表明，与那些接受少量或不接受母乳（<25%）（乳果糖-甘露醇测试）的婴儿相比，那些主要以母乳喂养的婴儿 (>75%) 的肠道通透性较低。
18) 老化
随着年龄的增长，肠道屏障可能会减弱。研究表明，老年人的肠道通透性（zonulin 测量）较高。
然而，一项针对 215 名成年人的研究表明，肠道屏障本身不会随着年龄的增长而恶化。相反，在该研究中，它由于慢性炎症和随着年龄增长而变得更加常见的轻微疾病而恶化。
在 18 名老年人中，高肠道通透性与更高的炎症标志物有关：TNF-α 和IL-6。它还与较低的肌肉力量和较少的习惯性体育活动有关。
1
首先，它与药物胃肠道吸收有关。
2
老年人肠道通透性较高可能有助于解释炎症老化现象。炎症老化是衰老的典型慢性低度炎症，被描述为 NFkB 通路的复杂相互作用。
3
随着年龄的增长，肠道通透性增加在心血管疾病的病理学中也很重要，因为在存在低度炎症的情况下，患心肌梗塞或中风的风险会增加。与心血管风险相关的低度炎症在机制上与炎症衰老不同，但也可能由肠道渗漏增加引发。
05
评估肠道通透性的方法（生物标志物、组织学）
肠道通透性和完整性可以通过多种方式测量。用于渗透性和完整性评估的技术因环境（体外与体内测量）、物种（人类或动物模型）、用于评估的标记分子（离子、不同大小的碳水化合物、大分子和抗原、细菌产品和细菌），以及用于测量标记分子（外周血、门静脉血、尿液）的隔室。Ussing 室被广泛用于人类和动物研究。这种测量肠道通透性的体外方法需要肠道组织标本，活检或手术标本。
➴ 使用室
Ussing 室允许测量短路电流，作为穿过肠上皮的活性离子传输的指标。
最近的研究表明，如 Ussing 室中所评估的，管腔因素，例如营养素、细菌和包括益生菌在内的细菌产品，可以恢复先前因感染或慢性炎症而受损的肠道通透性。
➴ 渗透性测定
渗透性测定通常使用大尺寸的寡糖，例如 1500 或 4000 kD 的乳果糖或高 MW-PEG，以及小尺寸的糖，例如甘露醇、L-鼠李糖或 400 kD 的低 MW-PEG，或其他难消化的探针，例如51Cr-EDTA 口服给药。只有当肠道屏障功能受损时，大分子才被认为穿过细胞旁肠道途径。在屏障功能丧失的情况下，此类探针会穿过肠道屏障，出现在循环中，并可在肾脏排泄后在尿液中检测到。
细菌相关标志物
➴ LPS 测量
尽管众所周知，由于外周血中可检测到的水平较低，该测定存在技术限制，但一些研究已成功使用 LPS 测定来显示内毒素血症，主要发生在脓毒症患者中。在肥胖和代谢综合征患者中也发现 LPS 水平升高 ，这可能表明由于肠道屏障功能衰竭，细菌从肠腔转移到循环系统。它需要对测量进行仔细的标准化。
➴ 乳果糖-甘露醇测试
该测试在人类和动物研究中使用时间最长。
乳果糖和甘露醇是不会在消化道中分解的糖。甘露醇较小，可通过肠道吸收。乳果糖较大，只有在肠道通透性增加时才会被吸收。然后可以在尿液中测量乳果糖与甘露醇的水平。
➴ Zonulin血液测试
Zonulin 是一种导致紧密连接打开的蛋白质。一些科学家认为，更多的 zonulin 可能意味着肠道通透性更高。他们还表明，zonulin 可能是由 zonulin 通路问题引起的肠漏和自身免疫性疾病的标志物。
更准确的测试之一是酶联免疫吸附试验 (ELISA)。这会测试血液中的 zonulin 水平，它提供了肠道通透性多少的生物标志物。Zonulin 是一种化学物质，可向肠壁紧密连接发出信号，打开肠壁，产生肠通透性或肠漏。高于正常水平的 zonulin 是肠道渗漏的指标。zonulin 的最佳水平为 22.3 至 161.1 ng/mL。
➴ 食物敏感性或针对食物的抗体
对于完整的肠道，免疫系统不应暴露于肠道内容物，因此，不应该有很多针对食物的抗体。推论，如果你有很多针对各种食物的抗体，你可能有一定的肠漏。
虽然这里的逻辑似乎很可靠，但缺少显示肠漏症和食物敏感性之间因果关系的临床研究。从好的方面来说，你可能会从了解自己对哪些食物过敏（如果有）中受益。
➴ 循环内毒素核心抗体 (EndoCAb)
作为内毒素测量的替代方案，如果在门静脉血浆中测量会产生最好的结果，循环 EndoCAb 的测量允许量化针对内毒素内核的免疫球蛋白（IgG、IgM 和 IgA）已被提议用于肠道屏障的急性期损害。该内核由疏水部分、脂质 A 组成，该部分与核心寡糖相连。脂质 A 在整个革兰氏阴性菌群中高度保守。此外，正是这部分被认为是造成内毒素毒性的原因。
迄今为止，该方法的局限性在于它仅在术后患者中成功实施，而在慢性病患者中未成功。
➴ 血浆 D-乳酸
D-乳酸是许多细菌产生的发酵产物，包括存在于人类胃肠道中的细菌。在健康个体中发现低循环水平的 D-乳酸，但在肠道屏障功能丧失的情况下，这些水平将由于跨肠粘膜易位增加而升高。各种研究提出了血浆 D-乳酸和肠道通透性之间的关系，例如在接受开放主动脉手术和缺血性结肠损伤的患者中。然而，在细菌过度生长的情况下应谨慎解释结果，因为细菌的增加可能导致未消化的碳水化合物发酵增加为 D-乳酸。
➴ 粪便丁酸盐浓度
短链脂肪酸（如丁酸盐）的产生取决于益生元和其他饮食因素，以及肠道微生物群的组成和活性。已经表明，丁酸盐减少了细胞模型中的细菌易位 ，并改变了紧密连接蛋白 claudin-1 和 claudin-2 的表达，有利于保护屏障。因此，丁酸缺乏可以作为肠道屏障功能受损的间接指标。
细菌来源的溶血素是一种可损害肠道屏障的促炎毒素，导致肠道溶血素浓度升高的条件会增强肠道通透性 。然而，到目前为止，丁酸盐和溶血素测定对于渗透性评估的建立还很差。
➴ 脂肪肝的评估
细菌或细菌产物（如 LPS）从肠道转移到肝脏被认为是肝脏炎症和脂肪肝疾病的触发因素。我们可以证明 LPS 易位确实会诱导小鼠肝脏脂肪变性，这表明肠道通透性增强与通过组织学检查、磁共振断层扫描或超声检查评估的脂肪肝疾病有关。或者，脂肪肝疾病可以通过呼气试验呼出的三种挥发性细菌化合物的组合进行评估，并通过气相色谱-质谱法进行分析 。必须考虑到 LPS 可能不是导致脂肪肝疾病的唯一机制，这限制了这种方法的特异性。
➴ 分析肠道粘液中的细菌含量
最近，已经表明，在以肠道屏障受损为特征的条件下，腔内细菌会进入通常无法通过共生体进入的结肠内粘液。因此，活检组织内结肠粘液中细菌的测量可以作为肠道屏障功能和通透性的新标志物。然而，需要对这种分析进行更好的标准化，以将其确立为一种新型的评估手段。
➴ 渗透性测定
与经典的渗透性测定相比，细菌相关标志物作为人类肠道渗透性的标志物显然较少；然而，它们可能反映了肠道屏障的不同特征这一事实引起了极大的兴趣，并且可能在未来变得更加相关。
➴ 上皮细胞完整性的生物标志物
瓜氨酸的血浆水平，一种未掺入蛋白质的氨基酸，但由小肠肠细胞从谷氨酰胺中产生，已被提议作为功能性肠细胞质量的标志物。
小肠上皮细胞团的损失会导致肠道通透性受损和瓜氨酸的循环水平下降，正如在强化清髓治疗后患有严重口腔和胃肠道粘膜炎的造血干细胞移植受者中所显示的那样。
最近，瓜氨酸被确定为儿科患者化疗引起的粘膜屏障损伤的重要标志物。最有趣的是，与糖渗透性试验相比，瓜氨酸试验的灵敏度和特异性似乎更好。
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除了以上多种方法之外，还可以通过肠道菌群检测来评估肠道屏障的完整性。
肠道菌群检测
肠道菌群中的部分菌可以降解利用粘液多糖，如Akk菌，当其丰度过高时以及缺乏膳食纤维时可能削减肠粘膜。
此外如Ruminococcus gnavus，Ruminococcus torques，Bacteroides thetaiotaomicron，Bacteroides caccae和Bacteroides fragilis等几种菌与肠道上皮内侧形成的保护性粘蛋白层的降解有关，可分泌多种粘蛋白降解酶：α-和β-半乳糖苷酶，α-岩藻糖苷酶，α-甘露糖苷酶，N-乙酰葡糖胺酶和O-乙酰半胱氨酸酶。
除了上述粘膜破坏之外部分菌群代谢物可调节粘膜修复和缓解炎症，如H2S。通过分析菌群的代谢水平也可以了解这些影响肠粘膜修复调节能力相关的水平。
肠道屏障的破坏也会诱发体内炎症，反过来可以改变和影响特定菌群，分析炎症和短链脂肪酸是否缺乏，也是肠道屏障完整度在菌群方面的表现。
06
如何预防肠漏
1.
有益的生活方式和饮食改变
研究表明，压力可能会增加肠道通透性。管理压力水平是潜在改善肠道屏障功能和整体健康的一种方法。
健康的昼夜节律也可能有助于保持肠道健康。
酒精会增加肠道通透性，如果你有肠道问题最好避免。即使是适度食用也可以增加肠道炎症患者的肠道通透性。
如果对某些食物敏感（例如麸质），那可能需要避免食用有问题的食物。但请确保饮食整体健康且均衡，以避免营养不足。
饮食和生活方式的选择可以增加或减少肠道通透性。管理压力可能是最重要的因素。
2.
适度运动
在 30 名最初肠道通透性增加的糖尿病患者中，6 个月的定期运动改善了肠道渗漏并减少了低度炎症。
游泳增加了大鼠的紧密连接蛋白水平。
在小鼠中，每天游泳 30 分钟可保持低肠道通透性。它还可以预防慢性压力引起的肠道屏障功能障碍。
3.
维生素和矿物质
确保您没有缺乏正常肠道屏障和免疫功能所需的维生素和矿物质。这些包括维生素 A（视黄醇）、维生素 D、锌和维生素 B。
维生素A
一项对 79 名儿童进行的临床试验表明，维生素 A 可降低肠道通透性。
维生素D
维生素 D有助于维持肠道屏障。
在一项针对 27 名处于缓解期的克罗恩病患者的研究中，维生素 D 有助于维持低肠道通透性。
维生素 D 还降低了小鼠肠道屏障对酒精的敏感性。
维生素B
烟酸（维生素 B3）会降低酒精引起的烟酸缺乏症患者的肠道通透性。
锌
锌恢复了克罗恩病患者的肠道通透性，可能是通过维持紧密连接。
在 12 名缓解的克罗恩病患者中，接受锌治疗的患者（10 名患者）具有正常的肠道通透性并且没有复发。其余 2 人肠道通透性增加，其中 1 人复发。
在一项针对 58 名腹泻儿童的研究中，低水平的锌可改善肠道通透性。
在缺乏的情况下，补充某些营养素（包括锌和维生素 A、D 和 B）可能有助于恢复肠道屏障功能。
4.
益生菌
益生菌可能有助于减少肠道渗漏。一些科学家建议它们可以加强紧密连接并恢复肠道屏障的完整性。
在 30 名 IBS 患者的临床试验中，含有益生菌的发酵乳降低了肠道通透性。
益生菌包括嗜热链球菌，保加利亚乳杆菌，乳杆菌，长双歧杆菌。
以下益生菌有助于改善动物和细胞研究中的“肠漏”：
鼠李糖乳杆菌GG
嗜酸乳杆菌和嗜热链球菌
植物乳杆菌
副干酪乳杆菌
L.gasseri
婴儿双歧杆菌
L. helveticus和B. longum
植物乳杆菌和罗伊氏乳杆菌
以上益生菌补充因人而异，其中主要与个人肠道菌群有关，因为肠道菌群和肠道屏障被认为是相互作用的。但是在动物研究中，某些益生菌补充剂会降低肠道通透性。
5.
益生元/纤维
益生元是刺激肠道有益细菌生长的纤维。
在 20 名健康志愿者中，富含菊粉的意大利面保留了肠道屏障并减少了 zonulin。
在 32 名脂肪肝患者中，高纤维饮食降低了肠道通透性和血连蛋白水平，并改善了肝功能。
益生元低聚半乳糖 (GOS) 可改善胰腺炎大鼠的肠道屏障功能。益生元降低了肥胖和糖尿病小鼠的肠道通透性并改善了紧密连接的完整性。
益生元是促进健康肠道细菌的纤维，可能有助于改善肠道屏障功能。
6.
谷氨酰胺
研究表明，谷氨酰胺可能有助于维持肠道屏障功能。
在一项针对 80 名营养不良儿童的研究中，谷氨酰胺对 101 名早产儿的肠道完整性有益，并增加了肠道屏障功能。
一项针对 51 名癌症患者的研究表明，谷氨酰胺可以对抗化疗引起的肠道通透性增加。谷氨酰胺减少了辐射引起的肠道损伤，并在大鼠中保持较低的肠道通透性。
7.
其他
没有临床证据支持使用下面列出的任何食物和补充剂来改善肠道通透性。以下是对现有动物和细胞研究的总结，可指导进一步的研究工作。但是，下面列出的研究不应被解释为支持任何健康益处。
发酵食品（大麦，大豆，泡菜）在小鼠和大鼠降低肠通透性与IBD状炎症。
Omega-3有助于改善炎症小鼠和化疗后的肠道屏障功能。
姜黄素改善了大鼠、小鼠和人类细胞的肠道屏障功能。
丁酸盐有助于保护患有肠道炎症的大鼠和喂食高脂肪饮食或接受化疗的小鼠的肠道屏障。
褪黑激素改善了糖尿病大鼠和饮酒大鼠以及患有 IBD 样肠道炎症的小鼠或接受非甾体抗炎药治疗的小鼠的肠道屏障功能。
银杏叶通过恢复紧密连接帮助恢复大鼠的肠道屏障。
硫辛酸可降低断奶后大鼠的肠道通透性。
槲皮素保护肠道屏障免受诱导的大鼠损伤。
萝卜硫素在西兰花芽中含量很高，可增强小鼠的肠道屏障。
07
结 语
虽然有许多悬而未决的问题，但肠道通透性已成为基础科学和临床医生越来越感兴趣的领域，因为它可能是疾病预防和治疗的一个有价值的新目标。
考虑到肠道通透性的生理和临床作用的重要性，未来需要生物标志物，不仅可以反映肠道功能丧失，还可以反映通透性本身和与通透性相关的功能。因此，这个话题值得更多的持续关注。
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