前段时间，我们介绍过斯坦福大学化学教授Barry M. Trost（点击阅读详情）。苔藓抑菌他汀类化合物包含21种复杂的海洋天然产物，具有广泛的强生物活性。在21种苔藓抑菌中，苔藓抑菌3的结构最为复杂。迄今为止共合成了9种苔藓苔藓抑菌他汀类化合物，但苔藓苔藓抑菌他汀3只有一例报道，合成步骤最多(最长线性序列43步，总步骤达到88步)。近期，Trost团队报道了一个简洁的苔藓抑菌全合成，缩短至31个步骤（包括22步线性步骤）。合成过程通过高度的汇聚式方案，并以炔烃高度的原子经济性和化学选择性转化达到尽可能缩短合成步骤的目的。该成果发表在Scicence上（DOI: 10.1126/science.abb7271）。下图为苔藓苔藓抑菌他汀类化合物结构：
苔藓虫他汀最初由Pettit从海洋苔藓虫中分离出来，是一个包含21个种类的大内酯组成的家族，这些化合物具有强大的抗肿瘤、免疫增强、突触生成和潜在的HIV调节活性。研究表明，苔藓虫抑制素作为蛋白激酶C (PKC)的激动剂，与它们的靶蛋白具有低纳摩的亲和力。在过去的30年里，它们的药理潜力和复杂的结构吸引了众多合成有机化学家的注意。迄今为止，共报道了9个完整的全合成(图1):苔藓虫素1 (Keck, 2011; Wender, 2017)，苔藓虫素2 (Evans, 1999)，苔藓虫素3 (Yamamura, 2000)，苔藓虫素7 (Masamune, 1990;Krische, 2011)， bryostatin 8 (Song, 2018)， bryostatin 9 (Wender, 2011)， bryostatin 16 (Trost, 2008)。在拓扑结构上，所有苔藓虫他汀类物质都有一个26元内酯和三个高官能化的四氢吡喃。苔藓虫素3、19和20是相当特殊的，因为一个额外的丁烯内酯单元直接与大环融合(例如，图1苔藓虫素3)。从合成的角度来看，丁烯内酯使苔藓虫素，特别是苔藓虫素3在结构上更加复杂，合成难度也更大。
苔藓虫素3可以从大环的合成中间体1通过后期氧化官能团化二氢吡喃环C和钯催化糖基化酯化溴化乙烯，中间体1可以拆卸成中间体2和片段3，经过三个关键的转换合成中间体1:钯催化炔烃-炔偶联反应构建C20-C21键，金催化6-内切环化生成二氢吡喃环C，Yamaguchi大环内酯化反应生成C1羧酸与C25醇的大环。此外，中间2可以拆分为另外两个片段4和片段5，经过Michael加成、Ru催化烯炔偶联两个关键反应构建。
片段3的合成开始于3-戊烯腈的不对称二羟基化反应（Sharpless AD)生成二醇7，随后使用二甲基缩环戊酮保护双羟基得到腈9，经过DIBAL-H还原，以69%的收率获得醛10，接着使用Stork改善维蒂希(Wittig)反应生成(Z)-碘代乙烯11，随后与丙炔酸甲酯进行偶联，烯烃构型保持，最后再进行一次Sharpless AD反应，即可构建四个连续手性中心代片段3。
作者开发了从端炔13三步构建片段4的合成路线：
1）端炔13在TMEDA存在下使用N-丁基锂双锂化，随后依次加入N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)和三乙基氯硅烷(TESCl)，制备得到具有精细的化学选择性和区域选择性烷基醛14
2）(Z)-1-溴-2-乙氧基乙烯15先生成相应的有机锌试剂，随后与醛14发生亲核加成，再经硫酸氢钠水溶液处理5天，以72%的收率得到炔烯醛17
3）铜催化炔17与频那醇18发生不对称偶联，得到丙炔醇4
最后一个关键片段5，作者按照Krische合成Bryostatin 7的方法，经过8个步骤制备。在第一个关键的偶联过程中，片段4和5通过钌催化的烯炔偶联-Michael加成级联反应合成四氢吡喃21，由于二炔4中炔烃空间位阻不同，位阻作用促进了期望产物的生成。接着使用NBS将TMS转化为Br乙烯22，烯烃构型在反应过程保持。随后，使用吡啶对甲苯磺酸处理22，经过酸促开环、酯交换和环合缩酮化反应，顺利转化为双二氢吡喃23。最后使用硝酸银在THF/H2O条件下温和脱去TMS，得到关键片段2，分离产率达到87%。
通过钯-催化炔烃-炔偶联反应将中间产物2与片段3合并得到瞬态中间产物24，紧接着发生专一化学选择性的酯交换，形成目标化合物bryostatin 3的丁烯内酯单元，该过程没有六元内酯的形成，可能是由环化的动力学控制。另外一个游离的羟基，随后发生6-endo-dig 环化，构建二氢吡喃环C 26，随后在ZrCl4处理脱去保护基，经过“一锅法”，三步反应无需分离，以48%收率制备得到片段27。随后，使用TBSOTf保护羟基，得到双TBS保护的化合物28，使用三甲基氢氧化锡选择性水解羧酸甲酯，得到羧酸29，接着作者使用Yamaguchi条件进行大环内酯化反应，以96%的收率得到关键中间体1。
完全关键中间体1的合成后，作者继续通过二氢吡喃环C的氧化功能化、B环溴乙烯基的脂化和整体脱保护，完成Bryostatin 1的全合成。将炔烃拼接成苔藓虫素3
苔藓虫素家族的海洋天然产物已探索了广泛的药物应用，但仍具有挑战性的来源。它的一般结构包括一个包含三个较小的六元环的大环。苔藓虫素3的特点是增加复杂性的第四个，熔融内酯环。Trost等报道了这种复杂分子的聚合合成，利用炔偶联反应将三个主要片段拼接在一起，不对称二羟基化和丙炔化反应构建立体化学。
