子宫与绝育，“女性健康”的囚徒等待着出口
出品丨虎嗅医疗组
作者丨苏北佛楼蜜
题图丨Unsplash
8月1日，刘诗雯退赛的消息让我们在乒乓球国家队奋战奥运的热血中发出一声叹息。
7月27日，团体决赛跳马项目之后，西蒙·拜尔斯（Simone Biles），这个美国历史上最成功的体操选手忽然作出令人震惊的决定，退出女子团体决赛，并称自己必须将焦点放在自己的健康上。
她们在对外发声中不约而同的提到了两个词汇——伤痛，健康。
当我们提到女性健康时，我们会说些什么？
外界的第一反应多围绕女性独有的生理构造以及被赋予的角色上——生殖和生育，用健康的子宫孕育生命，是女性健康时刻紧扣的主题，母亲不是一种身份，而是一种职责。
这让女性健康这一概念在宏大的背景下又被挤压在四下无人的逼仄角落，子宫和生育就可以囊括女性健康的全部了吗？当然不是，子宫只是其中的子集。
因为科学研究仍有大片无人之境需要探索，间接影响了制药厂商们的研发热情，这一子集在略显尴尬的境地中“无人知晓”着。科学家和药厂们多将目光安置在男性常见的疾病中，如心脑血管疾病，而对女性多发的子宫及其他病变所给予的关注总是略显单薄。
这背后主要原因是什么？直视女性健康这一词汇，人类的眼睛里又倒映着什么？
子宫，女性健康的第一个暗室
世界上超过八分之一的人口患有一种可能导致疼痛、大量出血和生育能力下降的疾病——子宫良性肌瘤或纤维瘤的良性肿瘤，子宫肌瘤会让女性身体虚弱，而依靠手术切除子宫是目前主要的治疗方法之一。
然而，相对而言，子宫肌瘤很少受到科学家的关注，无论是在学术界还是在制药公司。这种情况的根本原因是几十年来医生们始终争论不休，我们还不确定如何最好地治疗患病的女性。
不幸的是，子宫肌瘤仅仅是许多未被研究的健康问题之一。临床和临床前研究都倾向于关注男性：参与心血管疾病相关临床试验的人中只有三分之一是女性，对2014年发表在六种期刊上的神经科学研究的分析发现，其中40%只使用了雄性动物。
然而，8月5日发表在Nature杂志上的两项研究和一篇专题报道集中展示了女性健康研究的成就，以及对更多研究的需求。
一项研究探讨了子宫肌瘤的分子起源，并发现了一种潜在的肿瘤形成机制。通过进一步研究，针对这一过程中的关键分子角色的药物可以提供新的治疗方案。
另一项研究采用了多学科的方法来研究卵巢老化的遗传机制和流行病学因素，这导致了绝经和生育能力的丧失。女性经历绝经的年龄差异很大，而且生育能力可能在绝经开始前十年就急剧下降，这项工作扩充了导致早期卵巢老化的基因名单，并指出了DNA修复机制对女性绝经年龄起到了重要作用。
第一项研究中，科学家经过统计发现全球有超过70%的女性在50岁时有患子宫壁良性肿瘤的风险(ULs)。
目前，我们共发现了至少三种相互排斥的子宫壁良性肿瘤，区分的方式由它们内在基因突变的不同导致。
此前我们曾在文章中聊过癌症诱发的主要起因，本质上，肿瘤细胞是正常细胞的一次发育“脱轨”，不良基因突变，导致正常生长的体细胞拥有了异常增殖的“坏习惯”，子宫壁良性肿瘤也不例外。
其中突变的基因有特定的点位，概率占比也有所不同，例如，那些有MED12基因突变的子宫壁良性肿瘤占比达到70%；HMGA2被激活的占比为15%，FH点位突变的肿瘤占比最小，仅为1%。
（注：MED124，HMGA2及FH仅为基因突变点位的名称，换句话说，也可以把他们理解成A、B、C三点）
然而，有一部分子宫壁良性肿瘤并不存在上述任何改变。为了更全面地描述分子学情况，研究人员利用各种分子技术研究了728名女性的2263个肿瘤基因组。
他们发现，分组中后一组中近40%的肿瘤显示出HMGA1的高表达，更有趣的是，作者还在一片未知的汪洋大海中发现了一个以前未被描述的肿瘤亚类，还发现幕后的黑手——编码构成SRCAP复合体的蛋白质的基因。（SRCAP复合体参与了细胞核中遗传物质的重塑）
我们都知道，DNA在细胞核中以染色质的形式被包装起来，DNA链被包裹在蛋白质核心周围，每个核心由八个组蛋白亚单位组成，形成染色质的结构单元，称为核糖体。SRCAP复合物的主要作用是调节染色质的结构而不改变DNA碱基的序列。
类似于在不改变基因的前提下，影响蛋白质的合成。具体来说，它催化能够组蛋白变体H2A.Z纳入染色质，H2A.Z参与基因转录的调节，维护基因组的完整性和DNA修复，而它的过量表达会诱发多种癌症——子宫壁良性肿瘤就是其中之一。
子宫壁良性肿瘤形成的分子机制，可以看出，SPACP复合蛋白的基因一旦发生不良突变，蝴蝶效应随即出现，并影响着肿瘤的形成过程，图源：Nature
因此，作者研究了储存在英国生物库中的25,506名女性基因组，他们发现SPCAP复合蛋白基因中的两个点位——YEATS4、ZNHIT1所编码的蛋白质功能的突变是诱导癌症发生的主要原因。
值得注意的是，在这两个群体中，YEATS4、ZNHIT1基因突变的占比远高于上文提到的FH突变（占比1%），要知道众所周知，FH突变使女性容易患子宫壁良性肿瘤的重要原因。
然而一些问题仍然存在，尽管在没有SRCAP复合体突变的肿瘤亚群中存在一些H2A.Z改变的趋势，但其背后的机制仍然是未知的。即使在SRCAP改变的肿瘤中，详细了解子宫壁良性肿瘤为什么会因H2A.Z-染色质结合减弱而产生，对我们来说也是未知的。
此外，SRCAP复合物基因目前不是临床测序检测的目标，因此将这些发现转化为常规的临床实践可能也是一个巨大的挑战。
绝经和绝育，一场“生育寿命”的精神割礼
每一个女性都会经历更年期，它意味着女性体内另一个重要器官——卵巢的功能丧失，长久伴随的月经周期永久的停止了。
它发生在女性47至52岁之间，但大约4%的女性在45岁甚至40岁之前就开始经历更年期及绝经，更年期提前背后，原发性卵巢功能不全正在作祟。
绝经时间决定着女性概念上的生育寿命，如果我们能够预测更年期将在何时发生，将使女性及其伴侣在选择何时生育方面具有更大的灵活性，最重要的是，女性能尽早发现自身卵巢是否已经发生病变。
科学家们为此研究了预测和治疗早期更年期背后隐藏的生物学秘密。
自然绝经年龄（ANM）是由非遗传因素和遗传因素的复杂互动决定的，与自然绝经年龄提前有关的非遗传因素包括儿童时期营养不良和吸烟，而超重则与自然绝经年龄推迟息息相关。
遗传因素对绝经时间的影响巨大，有科学家认为，遗传影响绝经的可能性可能有50%左右。过去的遗传学研究表明，DNA损伤反应（DDR）机制在绝经时间中起到很大的影响，这一分子过程甚至影响着卵细胞的生成。
研究人员对40至60岁之间发生自然绝经的女性进行了迄今为止最大规模的遗传分析，测试了整个基因组中数百万个常见的遗传变体与其的关联，其中，遗传血统的差异可能会对结果产生巨大影响，因此分析最初只限于20万名欧洲血统的女性，该样本中约有一半来自英国生物库。
他们发现，基因组中有290个独立区域含有与自然绝经年龄相关的常见遗传变异，比以前的结果增加了五倍。每个变体对ANM的影响从非常小（3.5周）到相当大（1.5年）不等。
这一初步分析的结果与他们分析的另一个（非英国生物银行）数据集的结果高度一致，该数据集包含约30万名女性（其中包括10万名东亚血统女性），大多数上述变体也与ANM有关，尽管变体的影响程度与在欧洲血统女性身上看到的不同。
也就是说 ，在一个种族群体中能准确预测自然绝经年龄的基因测试，在另一个种族群体中可能并不准确。
总的来说，这些遗传数据表明，DNA损伤过程在自然绝经年龄中起到的影响比我们之前所意识到的更大。早期的研究表明，给怀孕的小鼠喂食高脂肪、高糖分的饮食会导致其雌性后代的生殖潜力降低。研究人员在35个评估的DNA损伤成都相关基因中发现，有2个基因（Dmc1和Brsk1）在高糖、高脂饮食小鼠雌性后代的卵巢组织中的表达变化。
这表明母体饮食可以影响后代的DNA修复能力，然而，研究人员没有测试这两个基因的表达变化对卵巢老化的影响。
随后，作者集中研究了两个DNA损伤相关基因——CHEK2和CHEK1，它们调控着各种各样的DNA修复过程。当卵巢中卵细胞DNA损伤时，CHEK1基因会促进对卵细胞DNA损伤的修复，而CHEK2基因则直接破坏受损的卵细胞。（如下图a）
操纵DNA损伤反应的基因会影响生殖寿命，图源：Nature
通过对小鼠上对这两个基因进行进一步研究，他们还发现过表达CHEK1基因，或敲除CHEK2基因，都可以使小鼠的生殖寿命延长约 25%，这相当于人类多了10年可生育年龄。
敲除小鼠的CHEK2可减少卵巢退化，在相当于小鼠绝经期年龄的动物中，增加了卵巢对荷尔蒙刺激的反应，同时缺乏Chek2的小鼠的受精率、胚胎发育和产仔数并不受到影响。
CHEK1是胚胎发育所需要的，它在卵细胞中的特异性失活会导致女性不孕。相比之下，引入一个额外的CHEK1拷贝会让老年小鼠的卵巢储备增加（如上图b）。因此，限制卵细胞的破坏或上调DNA修复过程可以延长小鼠的生殖寿命。
可见，过表达CHEK1基因产生了几代健康、可育的后代，但需要注意的是，CHEK2基因同时也是一个抑癌基因，因此，敲除CHEK2基因的方式可能会导致癌症风险升高。因此，过表达CHEK1基因是延长生殖寿命的更好选择。
那些CHEK1基因活性更高、CHEK2基因活性更低的女性，她们具有更多的卵子，卵子的寿命也更长，更年期更晚到来，因此具有更长的生殖寿命。那些天然CHEK2基因活性丧失的女性，她们平均比CHEK2基因正常的女性晚3.5年进入更年期。
但推迟自然绝经年龄的潜在健康后果又是什么？
科学家创建了一个统计工具，推断290个与自然绝经年龄相关的基因组区域的变异如何影响各种健康结果。这种方法显示，“利用基因延迟”自然绝经年龄的每一年中，都会增加激素依赖性癌症的风险，如子宫内膜癌（5%）和雌激素受体阳性的乳腺癌（3.8%）。
相比之下，延迟自然绝经年龄的遗传变异会增加骨密度和减少骨折风险，而不影响心血管疾病或阿尔茨海默病的风险，同时，血脂水平、身体质量或寿命均不会受到影响。
虽然许多因素决定了生殖年龄的跨度，而且大多数仍然是未知的，然而，科学家的研究对卵巢老化和自然绝经年龄的遗传分子机制带来了新的视野。
未来，女性在平衡风险和收益后，可以自主、自愿延长自然绝育年龄，就像现在使用激素替代疗法的情况一样。对于有绝经提前和卵巢损伤风险的女性来说，好处可能超过其风险，未来女性或许也可以预测自己绝经年龄，并考虑选择延长生殖年龄的跨度。
疾病中“男女平等”和“男女差异”
这两项研究都说明了当女性的健康挑战被提上日程时可以取得的进展。但女性健康倡导者警告说，该领域的发展仍然逼仄狭窄，对女性健康和疾病的研究不应局限于只影响女性的疾病。
2型糖尿病、阿尔茨海默病和心脏病等疾病对男性和女性的影响不同，必须在男性和女性中研究这类疾病，并认识到诊断、预后和治疗可能需要在两性之间有所不同。
例如，心脏病发作是女性和男性的主要杀手，但女性并不总是经历通常在男性身上看到的 “典型 ”症状。女性在心脏病发作后也更容易出现血栓，但医生却不太可能给她们开抗凝血药物。
根据英国心脏基金会的报告，女性在心脏病发作后接受初步误诊的可能性比男性高50%，并且不太可能被开具药物以减少第二次发作的风险。
当涉及到运动时，如果我们继续以男性的数据作为训练和头部伤害管理的模型，那么女性就会面临严重的长期伤害风险。由于女性经历的头部伤害和恢复的方式与男性非常不同，如果我们要了解为什么在足球和橄榄球等运动中，女性遭受脑震荡的可能性几乎是男性的两倍，并了解为什么女性从这种伤害中恢复的时间更长，就需要从许多学科进行研究。
2019年3月，在法国Décines-Charpieu举行的欧足联女子冠军联赛比赛中，足球运动员头球攻门
到目前为止，证据仍旧稀少，但初步数据显示了大脑中的结构差异。
女性大脑中的轴突有更细的微管，更容易断裂，同时，荷尔蒙的波动也被认为是原因之一，生物力学也可能起到一定的作用。例如，在橄榄球比赛中，女性在被击倒时摔倒的方式似乎不同，这可能会提高脑震荡的风险，专门为女性设计的训练方案可能有助于减轻这些伤害。
在相关研究中只使用男性的数据已不能再被接受，而当女性被纳入其中时，数据需要按性别分类，并有足够数量的女性参与。最近的一项研究观察了精英橄榄球运动员的MRI图像，其中包括女性，但在44名精英球员中只有3名是女性。
而资助审查小组和科学咨询委员会中的女性相对较少，这意味着这些决策者中很少有人对女性的健康需求或研究差距有直接的个人经验。
自2016年以来，美国国家卫生研究院要求研究人员在雄性和雌性动物、组织和细胞中进行临床前研究，或者提供解释，说明为什么不适合研究两种性别。
现在应该由其他资助者、研究人员和期刊来扩大这一变化的影响，在出版物中注意报告特定性别的数据。资助者也应该加强支持女性健康和疾病研究的资源，并跟踪有多少资金用于支持所有领域的此类研究，而不仅仅是妇科疾病。
疾病同样需要“男女平等”，因为关乎生命。
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6.Stolk, L. et al. Nature Genet. 44, 260–268 (2012).
7.Titus, S. et al. Sci. Transl. Med. 5, 172ra21 (2013).
我是本文作者苏北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。