基因时间 | 学术快讯 世界癌症日特刊—脑肿瘤进展回顾
泛生子“基因时间”栏目旨在为肿瘤诊疗领域医生提供更便捷的学术平台，传递领域前沿进展、探讨临床应用时间，与全国专家携手推动肿瘤领域精准医学发展。
脑肿瘤的诊治较为艰辛，需要联合不同手段进行综合治疗。2020年来，脑肿瘤诊断治疗领域的专家学者通过不断探索，取得了一定进展。正值世界癌症日，泛生子秉持脑肿瘤精准诊疗领航者的初心，回顾2020年来脑肿瘤诊疗进展。关爱患者，共同抗癌。
指南共识更新
01
cIMPACT-NOW
随着WHO分类更新，脑肿瘤分类发生重大变化。为了在WHO更新期间为诊断提供指导方针，并促进未来的WHO分类更新，cIMPACT-NOW（中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟）成立。自2016年创立以来，cIMPACT-NOW共发布了7版更新，提示越来越多的分子标志物对胶质瘤的分子分型、预后评估提供支持。详细解析见 “基因时间|学术快讯第一期 白红民教授浅析cIMPACT-NOW更新1-6精彩荟萃”和“基因时间|学术快讯第六期 宫杰教授分享cIMPACT-NOW 7更新要点”。
02
SNO与EANO胶质母细胞瘤共识、CA胶质母细胞瘤临床管理综述
2020年4月美国和欧洲神经肿瘤学会（SNO与EANO）对成人胶质母细胞瘤的临床管理现状和未来治疗方向进行了综述。6月《CA: a cancer journal for clinicians》杂志同样对胶质母细胞瘤临床管理和未来方向进行了综述。两篇综述均描述了一些新疗法已经显示出临床获益的迹象。未来，除了基于强大的科学理论基础开发新的疗法，还需要提高临床试验的评估效率。平行评估组织、血液、脑脊液分子标志物, 将广泛的分子生物标志物的检测纳入到试验设计中。详见“基因时间直播 第七期胶质母细胞瘤进展”。
分型预后研究
01
脑干胶质瘤基因及甲基化变异与表达谱的多组学整合性分析
研究方法：全基因组测序、RNA测序和全基因组甲基化芯片分析，以获得脑肿瘤分子组成的全面信息。
研究结果：基于甲基化聚类可以区分不同的脑干胶质瘤亚型，即H3-桥脑型（H3-Pons），H3-延髓型（H3-Medulla）、IDH型及类毛细胞星形细胞瘤型（Pilocytic astrocytoma-like, PA-like）。发现桥脑型与延髓型的基因突变相似，但不同发病位置不同，甲基化模式，基因表达和预后也存在差异。
研究结论:遗传和表观遗传数据的整合可以促进对脑干胶质发育和分类的更好理解，并指导未来研究开发新的治疗方法。
02
IDH野生型胶质母细胞瘤长期生存患者基因突变特征
研究方法：对1995年12月至2013年9月诊断为胶质母细胞瘤(GBM)的49份石蜡包埋的肿瘤样本进行回顾性分析。根据生存率情况将患者分为两组（12例长期生存者（LTS），生存超过5年；37例短期幸存者（STS），生存期为2年以内），然后通过测序，进行拷贝数、甲基化分析和基因表达分析。
研究结果：全基因组拷贝数分析结果显示，两组患者均表现为典型的GBM特征，包括7号染色体增加、EGFR扩增、10号染色体丢失以及CDKN2A/B纯合缺失。但是LTS组患者平均年龄更小，女性多于男性，更容易出现MGMT启动子甲基化。两组之间差异表达基因通路分析显示，LTS组患者中发现鞘磷脂代谢相关基因富集；同时发现干扰素和细胞因子信号通路中的Janus家族激酶高表达；而STS组患者表现为DNA修复和细胞周期蛋白相关基因富集。
治疗进展
01
IDH抑制剂Ivosidenib
研究方法：该试验为多中心、开放标签、I期剂量爬坡和剂量扩展研究，共入组66例IDH1突变的进展性胶质瘤患者。Ivosidenib每日口服，28天为一个周期。根据登记时肿瘤造影增强的与否将患者分成非增强和增强两组。
研究结果：在非增强组中，客观缓解率为2.9%，有1个部分缓解。85.7%疾病稳定，增强组中，45.2%胶质瘤患者疾病稳定。非增强组和增强组的平均无进展生存期分别为13.6个月和1.4个月。此外，对非增强组，Ivosidenib治疗缩小了肿瘤体积、降低了肿瘤生长速度。
研究结论：在mIDH1进展性胶质瘤患者中，Ivosidenib安全性良好，并与疾病控制时间延长和非增强肿瘤生长抑制有相关性。详情见“基因时间|学术快讯第五期 潘灏教授分享IDH突变胶质瘤靶向治疗新进展”。
02
FGFR抑制剂Futibatinib
研究方法：遵循标准3+3剂量递增设计，标准治疗难治的晚期实体肿瘤患者接受8-200 mg Futibatinib，每周3次(TIW)或4-24 mg，每日1次(QD)。
研究结果：86例患者被纳入TIW组(n=42)和QD组(n=44);71例(83%)肿瘤存在FGF/FGFR变异。24 mg QD队列中的9例患者中有3例出现了剂量限制毒性(DLTs) 。测定最大耐受剂量(MTD)为20 mg，每日一次。在5名患者中观察到部分缓解(FGFR2融合阳性肝内胆管癌[n=3]和FGFR1突变的原发性脑瘤[n=2])，41名患者(48%)病情稳定。
研究结论:在晚期实体肿瘤患者中，Futibatinib治疗具有安全性、药效学活性和抗肿瘤活性。该一期剂量递增试验的结果支持20mg QD作为二期试验推荐剂量。详请见“基因时间|学术快讯第八期 胡新华教授分享FGFR1-4抑制剂Futibatinib治疗晚期实体肿瘤的Ⅰ期研究”。
03
MGMT重排与替莫唑胺耐药
研究方法：为探求替莫唑胺耐药机制，对252例接受替莫唑胺治疗后进展的患者样本进行RNA-Seq，并利用CRISPR/Cas9、细胞及动物模型进行验证。
研究结果：RNA-Seq检测结果发现替莫唑胺治疗后复发的患者中富集BTRC-MGMT, CAPZB-MGMT, GLRX3-MGMT, NFYC-MGMT,RPH3A-MGMT和SAR1A-MGMT等多种MGMT融合，利用CRISPR/Cas9 构建MGMT融合阳性细胞系，发现虽然融合伴侣基因不同，但是都能导致MGMT基因的高表达。MGMT融合基因引起MGMT的过表达是独立于MGMT启动子区甲基化的重要分子遗传事件。同时体外试验发现MGMT过表达直接导致替莫唑胺耐药。
研究结论：替莫唑胺治疗复发患者胶质瘤细胞中会出现一些MGMT重排，体内外试验均证明MGMT基因组重排导致机体对TMZ产生了抗性。
以上是本次脑肿瘤诊疗进展内容回顾。抗癌路上，你我同心，作为脑肿瘤精准诊疗领域领航者，泛生子将持续关注脑肿瘤诊疗进展，宣传脑肿瘤诊疗知识，提高公众防癌意识，关爱肿瘤患者！