难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：二线、三线治疗选择

大剂量化疗和干细胞移植仍然是大多数复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的二线治疗标准。然而，已经改变了三线治疗方案的CAR T细胞疗法和其他新型药物可能会在未来几年中提供更个性化的二线治疗方案，麻省总医院淋巴瘤中心主任Jeremy S. Abramson博士在第25届国际血液恶性肿瘤大会上说。

“ 用于治疗复发/难治性DLBCL患者，对于适合大剂量化疗，二线治疗仍是自体干细胞移植（ASCT），不过，我希望根据三线研究中比较CAR T细胞疗法和ASCT的3项随机试验的结果替代该疗法。对于没有化疗敏感性疾病或在ASCT后复发的患者，我将以治愈为目的将他们带入CAR T细胞疗法。”

对化疗的低反应引起了关于更好二线治疗的问题

从历史上看，复发/难治性DLBCL患者的二线治疗选择，集中于患者是否适合进行大剂量化疗。适合的患者将接受挽救化疗，R-ICE （利妥昔单抗，异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷），R-DHAP [利妥昔单抗，地塞米松，阿糖胞苷和顺铂]、或R-GDP [利妥昔单抗，吉西他滨，顺铂和地塞米松]。

然后，如果他们对化疗敏感则接受ASCT，或者接受R-GEMOX 姑息化疗[利妥昔单抗，吉西他滨和奥沙利铂]、或如果对化疗不敏感接受苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）姑息化疗。此外，被认为不适合大剂化疗的患者或ASCT后复发的患者也将接受姑息化疗。

尽管大剂量化疗和ASCT仍然是复发/难治性DLBCL患者的标准二线治疗选择，但这种方法的治愈率很低，并且大多数患者在他们接受治疗时都会患有化疗难治性疾病。

对化疗无效的患者或在ASCT后12个月或更短时间内复发的患者对后续治疗的反应率很低，中位总生存期（OS）为6个月左右。那些接受二线治疗的患者的OS大约为4个月。

因此，Abramson说：“复发/难治性疾病的治疗必须个性化，不仅要考虑患者和疾病特征，还要考虑先前的治疗方法以及患者未来治疗的计划，以帮助指导该患者的治疗选择排序。”

CAR T细胞疗法改变了三线治疗方法，有望冲击二线

目前，已批准了三种针对CD19的CAR T细胞疗法，用于治疗复发性/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括DLBCL。尽管每种产品，（axi-cel；Yescarta），（tisa-cel；Kymriah）和（liso-cel；Breyanzi），在适应症，结构和毒性方面均略有不同，但相关的响应（CR）率相似。

Abramson解释说，与tisa-cel和liso-cel相比，Axi-cel是毒性更高，其细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率高。

在ZUMA-1 2期临床试验（n = 101）中，使用axi-cel报告的总体缓解率（ORR）为83％，CR率为58％。在JULIET 2期临床试验中，使用tisa-cel的总体缓解率（n = 111），ORR为52％，CR率为40％。新近批准的 liso-cel，TRANSCEND-NHL-001 trial (n = 269）1期临床中，ORR为73%，CR率为53%。axi-cel和liso-cel的1年无进展生存率为44％，而tisa-cel约为33％。

由于大剂量化疗不太可能治愈DLBCL，因此在二线治疗中，头对头比较CAR T细胞疗法与大剂量化疗，可能改变治疗前景。

其他三线选择（非CAR T细胞疗法）

尽管在复发/难治性DLBCL的二线患者中仍广泛采用化学免疫疗法，但新的三线治疗选择包括polatuzumab vedotin-piiq（Polivy）加BR，tafasitamab-cxix（ Monjuvi）加来那度胺，selinexor（Xpovio）；以及brentuximab vedotin（Adcetris，靶向CD30阳性的患者），依鲁替尼（非生发中心B细胞和活化B细胞疾病）、以及派姆单抗（原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者中）。

Polatuzumab vedotin是一种靶向CD79b的抗体-药物偶联物，加上BR，已于2019年6月被FDA批准用于治疗复发/难治性DLBCL的患者，这些患者先前已接受至少2项疗法。1b / 2期研究的结果（NCT02257567）表明Polatuzumab vedotin加BR（n = 40）的ORR为45％，而单独使用BR（n = 40）的ORR为17.5％。CR率分别为40.0％和17.5％。“相对于polatuzumab和BR，对于可能后面考虑接受CAR T细胞治疗的患者，我会谨慎使用该方案，因为苯达莫司汀确实会消耗T细胞，并且可能会更难产生CAR T细胞产物”， Abramson教授说。

在2020年7月，FDA批准了tafasitamab和来那度胺的组合用于治疗复发/难治性DLBCL的患者。基于L-MIND 2期试验的发现，结果表明该组合在80例可评估复发/难治性DLBCL患者中诱导了ORR为57.5％，CR率为40.0％，且中位反应持续时间为34.6个月。

根据SADAL 2期试验的结果，FDA在2020年批准了XPO1抑制剂selinexor用于复发/难治性DLBCL的患者。研究结果显示，在134位接受评估的患者中，ORR为29％，CR率为13％。在达到部分缓解或CR的患者中，有38％的患者至少保留6个月的反应，而在15％的患者中至少保留12个月的反应。

双特异性抗体将进一步推动治疗发展

值得注意的是，双特异性抗体，包括mosunetuzumab，odronextamab，epcoritamab和glofitamab，是DLBCL患者的一种有前途的治疗方式。这些药物的早期数据报道ORR范围从37％-76％，CR率从19％-54％。

“我们将继续增加[DLBCL]治疗选择，下一个可能是靶向CD20和CD3的双特异性T细胞结合抗体。希望这些将为复发/难治性疾病患者提供实时可用的现成免疫疗法。”Abramson教授总结说。

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