慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病的定义；诊断及鉴别诊断；Rai和Binet分期；治疗慢性淋巴细胞白血病的病因及发病机制、发病情况、预后及国内外进展1) 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。2) CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。3) CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。4) 本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。2) 起病缓慢，多无自觉症状，多数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。3) 有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。大约60%～80%的病人存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。4) 肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，可逐渐增大或融合；影像学可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大；肿大的淋巴结可压迫组织出现相应症状。5) 由于免疫功能失调，约10%～15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）等。6) 部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）。1) 主要特征为淋巴细胞持续性增多，外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L（至少持续3个月）；中性粒细胞比值降低。2) 多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同；偶可见原始淋巴细胞。3) 多数病人外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞）。4) 少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。1) 有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，晚期可明显减少。1) CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征： 表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型； CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；2) 可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。3) 60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。1) 常规显带1/3～1/2的病人有克隆性核型异常。2) 由于细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低。3) 间期荧光原位杂交（ FISH ）能明显提高检出率，可检测到＞80%的病人存在染色体异常。4) 单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22～23缺失预后差。1) 约50%～60%发生IGHV基因体细胞突变，IGHV突变发生于后生发中心，预后良好。2) 无IgHV突变者，起源于前生发中心，多数高表达CD38、ZAP70，预后不良。3) 约5%～8%存在p53 基因突变，与疾病进展有关，对治疗抵抗，生存期短。4) SF3B1、NOTCH1、MYD88 等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。3) 外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L（至少持续3个月）。淋巴细胞呈多克隆性和暂时性增多，随感染控制可恢复正常。4) 如侵犯骨髓则与CLL易混淆，结合病史及实验室检查可鉴别。1) 老年多见，白细胞增高，脾大，形态学可见＞55%的带核仁的幼稚淋巴细胞。2) PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。3) 幼稚淋巴细胞＞10%而＜55%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多（CLL/PL）。1) 多数为全血细胞减少伴脾大，少数病人白细胞升高，淋巴结肿大少见。2) 形态学可见“毛细胞”，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性。3) CD5阴性，高表达CD25、CD11c、CD103和CD123。2) 分期标准：Rai 分期和 Binet 分期。
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分期
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标准
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中位存活期
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Rai分期
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0
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血和骨髓中淋巴细胞增多
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150月
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Ⅰ
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0+淋巴结肿大
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101月
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Ⅱ
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Ⅰ+脾脏肿大、肝脏肿大或肝脾均大
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71月
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Ⅲ
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Ⅱ+贫血（Hb＜110g/L）
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19月
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Ⅳ
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Ⅲ+血小板减少（＜100×109/L）
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19月
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Binet分期
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A
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血和骨髓中淋巴细胞增多，＜3个区域的淋巴组织肿大*
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＞12年
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B
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血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个区域的淋巴组织肿大
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7年
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C
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与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性＜110g/L，女性＜100g/L）或血小板减少（＜100×109/L）
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2年
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注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性2) CLL为慢性惰性病程，早期治疗并不能延长病人生存期。3) 早期（Rai 0～Ⅱ期或Binet A期）病人无需治疗，定期复查即可。4) ①体重减少≥10%、极度疲劳、发热（超过38℃）≥2周、盗汗；7) ④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加＞50%，或倍增时间＜6个月；8) ⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；9) ⑥骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重；10) 在疾病进展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），却无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待”。11) 既往CLL治疗多为姑息性，一般要求毒性小，减轻肿瘤负荷，改善症状。12) 近来发现，治疗后获得CR的病人生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率，并尽可能清除微小残留病。1) 苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB）：对初治CLL单药治疗反应率50%～60%，但CR率低；多用于年龄大、不能耐受其他化疗或有合并症的病人。2) 环磷酰胺：疗效与CLB 相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。3) 苯达莫司汀（bendamustine）：是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL有较高的治疗反应率和CR率。1) 氟达拉滨（fludarabine，Flu），总反应率约60～80%，CR率达20%～30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异；烷化剂耐药者换用Flu仍有效。2) 嘌呤类似物联合烷化剂，优于单用Flu，能延长无进展生存期，也用于治疗难治复发CLLþ 主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用。1) 利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。2) CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，因此利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。3) 与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。1) 利妥昔单抗联合化疗药物有协同效应，提高总体反应率和生存。2) FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率达70%，总反应率＞90%。1) BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，相应抑制剂可能成为新药。2) 伊布替尼：BTK通路的特异性抑制剂，已应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药治疗反应率90%，11%病人达到CR，副作用少。1) 大多数病人无需移植，但高危或复发难治病人可作为二线治疗。2) Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈，但移植的相关并发症多。3) 非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。1) 低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄使病人极易感染，应积极治疗和预防。2) 反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。4) 淋巴结肿大或巨脾局部压迫症状明显者，化疗效果不理想时，也可放射治疗。1) 高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。3) 临床可发生转化，如Richter综合征、幼淋巴细胞白血病等。4) 免疫化学治疗模式显著提高病人治疗反应率和生存。5) 针对B细胞信号通路的新型药物有望进一步提高临床疗效。
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内科学
内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。
