探秘Castleman I 纵观国内外，“Castleman病”患者的治疗将何去何从？（上篇）
Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕见性以及疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗仍然面临着很多挑战。本期【探秘Castleman病】介绍了Castleman病中的两种亚型的常见治疗方案。
Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，Benjamin Castleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者【1】。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。UCD仅累及单个淋巴结区域，全身症状反应较轻，预后较好；MCD累及多个淋巴结区域，多有全身症状，预后较差。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等。其中HHV-8相关MCD常见于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被认为是该型MCD的直接病因。iMCD则是一类目前病因未明的MCD。
由于Castleman病的罕见性和疾病表现的复杂性，Castleman病的治疗面临着很大挑战，不同亚型、不同临床表现的Castleman病患者往往需要不同的治疗。iMCD的国际诊疗共识于2018年发表【2】，UCD的国际诊疗共识于2020年发表【3】。2021年4月，CSCO淋巴瘤诊疗指南中也新增了Castleman病部分【4】。诊疗共识的发表为Castleman病的诊断和治疗带来了极大进步，不过这一领域仍然缺少大规模临床试验，亟待更多研究的开展。本期【探秘Castleman病】介绍了Castleman病常见三种亚型中UCD和HHV-8相关MCD的治疗现状。目前有关UCD和HHV-8相关MCD的治疗数据全部来自回顾性研究和病例报告，尚无随机临床试验。
UCD的治疗
1. 可切除的病灶：
大部分具有可切除病灶的UCD是可以治愈的，外科手术完整切除病灶也是这类UCD的一线治疗方法。ACCELERATE真实世界研究发现UCD患者手术切除的反应率高达96.2%【3】。Talat 等人在一项包括278例手术切除的 UCD 患者的回顾性研究中也报道了相似的结果【5】。这些报道和其他研究共同构成 2A 级证据，确定了手术切除是 UCD 目前首选治疗方法。不过目前还缺乏随机对照试验进一步论证手术切除的疗效。
UCD患者通常没有全身症状和实验室异常，对于少数出现全身症状或实验室异常的患者，手术切除肿大的淋巴结可以缓解其症状（如高炎症状态、副肿瘤天疱疮的皮损、AA淀粉样变相关的症状和膜性肾病等），也可以使实验室指标恢复正常【5】。
UCD在完全切除后复发很少见，通常与首次切除不完全或淋巴结遗漏有关。这类患者可以再次评估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可以考虑再次手术切除。此外，也存在极为罕见的UCD病例，在手术完全切除病灶后仍存在持续性炎症症状。
另外，有些UCD 淋巴结肿块的体积较大，为手术切除带来一定挑战，一些研究认为，对于具有高出血风险的UCD淋巴结，切除前应采用拴塞术使手术更安全【3】。
图1. UCD治疗反应：ACCELERATE真实世界研究数据和其他回顾性研究数据
2. 无法切除的病灶：
UCD患者可能因为肿块过大或位置不利（如靠近主支气管或靠近主要血管的纵隔肿块）导致无法手术切除。对于这类患者，治疗往往需要根据具体情况进行选择。
对于淋巴结大小保持稳定或缓慢增长且没有其他症状的患者，可以采取观察等待的方法，每12个月进行CT扫描检测和实验室检查。
对于有压迫相关症状的患者则需要采取更积极的治疗。有研究显示抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合糖皮质激素或化疗，可以使部分患者肿块体积缩小达到手术条件【6】。
对于有炎症相关症状的UCD患者，其症状主要表现为炎症症状（盗汗、发烧、厌食、体重减轻）和/或实验室异常（ESR 升高、CRP 升高或贫血）。研究认为这部分患者症状的主要驱动因素为IL-6细胞因子水平过高，因此可以借鉴iMCD的治疗方案，使用抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗联合糖皮质激素等进行治疗以改善高炎症状态和全身症状。
对不同情况的UCD患者，治疗的最终目的都是使肿块达到可切除状态。但是也存在极少数UCD患者的肿块始终无法切除或全身症状持续存在，一些研究认为放疗可以成为这部分患者的治疗选择，也有研究认为这部分患者可以受益于用于iMCD的免疫抑制剂治疗。目前针对这部分患者的研究仍十分有限。
图2. 2021年CSCO淋巴瘤诊疗指南中UCD的治疗推荐【4】
HHV-8相关MCD的治疗
在进行MCD诊断时明确是否存在HHV-8病毒感染十分重要，因为HHV-8相关MCD的治疗与iMCD并不相同。对于HHV-8相关MCD通常采取以利妥昔单抗为基础的药物治疗。治疗方案的选择取决于患者是否存在并发的卡波西肉瘤以及是否存在威胁生命的器官衰竭。
根据NCCN指南，对于没有并发卡波西肉瘤、无器官衰竭的患者通常使用利妥昔单抗（含或不含聚乙二醇化脂质体阿霉素）治疗【7】。另外，由于大部分HHV-8相关MCD患者同时伴有HIV感染，对这些HIV感染患者的抗逆转录病毒治疗也应同时进行。
对于并发卡波西肉瘤的HHV-8相关MCD患者，目前也主要采取利妥昔单抗联合聚乙二醇化脂质体阿霉素的治疗方案。对于这部分患者，还应考虑使用针对HHV-8的抗逆转录病毒疗法。抗病毒药更昔洛韦对HHV-8病毒有较强的抑制作用，对于HIV感染控制不佳的患者以及正在接受利妥昔单抗治疗的活动性卡波西肉瘤患者可以使用更昔洛韦提供针对HHV-8的抗病毒治疗。
对于出现器官衰竭或HIV感染晚期的患者，则建议采用挽救性化疗和阿霉素联合疗法（含或不含利妥昔单抗）。
总体来讲，利妥昔单抗可以有效改善HHV-8相关MCD患者的长期预后，一项针对53名HIV和HHV-8相关MCD患者的研究中，接受利妥昔单抗治疗患者的完全缓解率高于接受化疗的患者（91% vs 41%），并且总生存期也显著延长【8】。
图3. 2021年CSCO淋巴瘤诊疗指南中MCD的治疗推荐【4】
图4. NCCN发表HHV-8相关MCD治疗指南【9】
总结
Castleman病的治疗方案需要根据疾病分型和临床表现谨慎选择。UCD首选手术切除而HHV-8相关MCD通常使用以利妥昔单抗为基础的药物治疗。由于病例的罕见性，目前还没有针对这两种亚型Castleman病的临床试验开展，治疗方案主要基于回顾性研究和病例报告。随着我们对于Castleman病认识的深入，相信会有更多相关研究开展，进一步改善Castleman病患者的生存。
1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5.
2. van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124.
3. van Rhee, F et al. International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease. Blood advances vol. 4,23 (2020): 6039-6050.
4. CSCO Lymphoma Diagnosis and Treatment Guidelines. 2021.
5. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman's disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012; 255:677.
6. Estephan FF, Elghetany MT, Berry M, Jones DV Jr. Complete remission with anti-CD20 therapy for unicentric, non-HIV-associated, hyaline-vascular type, Castleman's disease. Cancer Invest 2005; 23:191.
7. Casper C, Nichols WG, Huang ML, et al. Remission of HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman disease with ganciclovir treatment. Blood 2004; 103:1632.
8. Hoffmann C, Schmid H, Müller M, et al. Improved outcome with rituximab in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease. Blood 2011; 118:3499.
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Hodgkin Lymphomas. Version 2.2015
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