小动物CA模型构建技术原理

大鼠和小鼠中CA形成的理论基础是：脑动脉管壁结构减弱结合血液动力学应力诱导CA形成。目前存在大量CA大鼠和小鼠模型，不同之处主要在于血管壁减弱和血流动力学应力诱导机制的方式（图1）。

图1. 啮齿动物中的脑动脉瘤形成、血液动力学应力和血管壁减弱。用于大鼠和小鼠中CA形成的过程主要在诱导高血压、增加流速和减弱血管壁的方法上有所不同。高血压可以通过高盐饮食、单侧肾切除术或肾后动脉的双侧结扎（未示出）和皮下放置DOCA微粒或含有血管紧张素II的微渗泵（未示出）来诱导。通过结扎左侧CCA实现流速的增加，这导致对侧颈内动脉中的血流代偿性增加。通过饲喂含有0.12％BAPN（一种赖氨酰氧化酶抑制剂）的饮食或通过立体定位注射弹性蛋白酶来实现血管壁减弱。

血液动力学应力和血管壁减弱

高血压和/或血流量的增加可以导致脑血管系统中的血液动力学应力上升。Hashimoto等利用高血压结合血流量来诱导血液动力学应力，构建了首例大鼠CA模型。通过一系列手术，结扎左侧颈总动脉（CCA）增加血流量，同时进行单侧肾切除术诱导高血压，然后皮下注射醋酸脱氧皮质酮（DOCA）以及向饮水中加入1％氯化钠。通过喂食含有0.12％β-氨基丙腈（BAPN）（一种赖氨酰氧化酶抑制剂）的大鼠饲料促使血管壁结构弱化，可抑制胶原蛋白和弹性蛋白的交联导致血管脆性增加和形成动脉瘤的可能性增加。后来，Morimoto等采用这种方法促进小鼠CA形成，包括双侧肾动脉后支的结扎，手术后4个月可观察到不同阶段的CAs形成，主要位于右大脑前动脉与嗅动脉的分叉处。组织学分析显示，78％的处理小鼠中可观察到弹性层粘连蛋白断裂和中膜变薄，提示动脉瘤形成。然而，通过该方法形成的CA很小，通过光学显微镜仅可观察到一些微小动脉瘤，而其他动脉瘤则需要电子显微镜进行观察显示。但是这种CA模型构建方法受到动脉瘤形成缓慢的限制，对该方案也有一些其他改进，包括在手术时同时行结扎左肾动脉、单侧肾切除术以及肾动脉后分支的双侧结扎。

弹性蛋白酶和血管紧张素II

动脉瘤形成的早期阶段与弹力层的退变有关，这可能导致动脉瘤的进展和破裂。鉴于这种组织学表现，Nuki等通过立体定向向右侧基底池中注射弹性蛋白酶，通过皮下放置可连续释放血管紧张素II的微渗泵来诱导高血压。在处理2周内，77％的小鼠有CA形成，这些动脉瘤在组织学上表现为中膜和弹力层的降解以及炎症细胞浸润。

脑动脉瘤破裂模型

Makino等报道了一种自发性动脉瘤破裂的模型，该模型使用弹性蛋白酶结合高血压处理。通过单侧肾切除术、植入DOCA-盐颗粒以及向饮水中添加1％NaCl来诱导高血压，在进行DOCA-盐颗粒植入手术的同时向右侧基底池中注射弹性蛋白酶。使用该方法，术后28天内>60％的小鼠形成CA。另外，术后7~11天内，50％~60％的小鼠发生自发性动脉瘤破裂。后来，Hosaka等进一步改良了该模型，通过结扎左CCA和右肾动脉并在1周后将弹性蛋白酶注入右基底池诱导血管流速增加和脆性增加，通过血管紧张素II和含有8％NaCl和0.12％BAPN的食物进一步增加高血压和血管脆性，这种方法使用浓度大于50 mU的弹性蛋白酶，100％的小鼠形成CA。

应用弹性蛋白酶，能够在可预测的时间点促使CA形成和破裂。使用25-30 mU的弹性蛋白酶，大多数小鼠在1周时形成动脉瘤，且没有破裂迹象。但是，大约80％的动物在4周内会出现蛛网膜下腔出血。类似于在人CA中观察到的组织学变化，由弹性蛋白酶诱导形成的动脉瘤表现为弹力层的破坏、巨噬细胞的浸润、内皮的丧失或减少以及平滑肌细胞增生。该模型在文献中广泛使用，并已用于评估可降低动脉瘤进展和破裂率的药物抑制剂的疗效。

手术构建的脑动脉瘤模型

由于小动物以及形成的动脉瘤太小，无法将啮齿动物CA模型用于血管内器具的测试。为了解决这个问题，Frösen和Marbacher等利用供体胸主动脉手术构建了囊状动脉瘤，在小鼠和大鼠中通过外科手术将胸主动脉结扎到腹主动脉。这些囊状动脉瘤表现为炎性细胞浸润、内皮剥脱、血栓形成和内膜增生。Marbacher等改进了这一模型，在术前用十二烷基硫酸钠诱导供体胸主动脉脱细胞化，壁细胞的丧失可导致管腔血栓形成、炎症反应增加以及动脉瘤生长和破裂。尽管小鼠体积太小，但已成功使用大鼠囊状动脉瘤模型进行支架和弹簧圈的测试。