MOG抗体与视神经脊髓炎及相关疾病（三）
翻译，保定市第一中心医院神经内三科 万莉 王旭颖 崔艺浓 李蒙蒙 高倩。来自王佩教授的团队!
MOG抗体阳性的视神经炎作为AQP4抗体阳性NMOSD重要的鉴别诊断，越来越受到大家的重视。在此，我们综合分析了MOG抗体阳性群体（目前已被报道最大群体之一）的临床、实验室检查、影像学、电生理特点、疗效和远期预后。在此群体中，我们进行了迄今为止最长时间的观察（距发病时间为75±46.5个月，平均为52[1-507]个月）。大多数情况下，此疾病都有反复发作的病程。发作通常会很严重，以大幅度的视力损害或者纵行脊髓炎导致的瘫痪为特征。许多患者同时有脑干和大脑受累的临床症状和或影像征象。在大部分案例中，我们都观察到了可喜的长期疗效，但是疾病也会引起严重的持续性视力损害，包括：视神经炎患者中至少三分之一患者出现单侧失明；所有脊髓炎患者中有将近一半会出现持续性轻度到中度瘫痪或共济失调，一位患者甚至因为反复发生的脑干发作而死亡。至少40%的案例中，在激素治疗后短期内会出现急骤复发，甚至PEX都不一定起效。我们的患者中大约70%的人，即使应用了免疫抑制治疗，依然会有至少一次复发。已知遗传因素在NMO中起到了一定作用，我们有理由认为，我们所调查的群体具有遗传同质性，所有的患者（仅一例除外）均为白人。本次研究，我们使用新一代的细胞基础分析法，采用重组完整的人类MOG的方法，取代了酶联免疫吸附法。酶联免疫吸附法更易得出假阴性和假阳性的结果，且不再推荐用于MOG抗体的临床诊断。细胞基础分析法也用于检测AQP4抗体。
AQP4抗体阳性的NMOSD和MS有大量的表型重叠
MOG抗体阳性的脊髓炎和视神经炎在临床和影像表现上与AQP4抗体阳性的NMOSD都有诸多相似之处，超过60%的曾患视神经炎和脊髓炎的患者符合2006 Wingerchuk’s标准，大约三分之一患者符合2015 Wingerchuk’s标准修订版。即便临床表现非常符合AQP4抗体阳性的NMOSD，比如出现延髓病变和难治性的恶心呕吐或者累及视交叉的视神经炎，也有可能是MOG抗体阳性的NMOSD。而且，有超过三分之一的患者刚开始疑诊为MS，每四个表现为脑和或脑干病变的MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎，就有一个符合MS的Barkhof标准，这表明两种疾病之间有大量的表型重叠。
在过去的10年，随着AQP4抗体, MOG抗体，门冬氨酸受体抗体的发现，许多非肿瘤性自身抗体在急性中枢神经系统炎症中得以识别，包括首次或再次脱髓鞘的患者，我们越来越清楚，并非所有可能是自身免疫性病因导致的复发性中枢神经系统疾病都是典型的MS，即便它们十分符合MS的阳性诊断标准。MOG抗体阳性的患者，如果是以孤立的脑或脑干病变起病，处理起来是非常棘手的。因此，仔细斟酌阴性标准来除外包括在目前MS诊断共识里的其他诊断，就显得越来越重要。
值得注意的是，符合MS标准的11位患者和11/14个最初被医生诊断为MS并接受治疗的患者均为脑脊液寡克隆区带阴性。与此相似的是，之前的研究显示，许多AQP4抗体阳性的NMO患者过去被误诊为MS，他们的脑脊液寡克隆区带也是阴性的。这意味着，之前我们认为脑脊液分析是诊断MS同时除外其他可能诊断的重要工具，现在这一点有待商议。而且，11/16患者最初被诊断为MS，随后出现了长节段的脊髓病灶，并不符合典型的MS。总之，16位患者中有15个要么脑脊液寡克隆区带阴性，要么出现了长节段脊髓病变。
大多数患者均复发
本研究的独特优势是拥有相对长时间的观察期，这允许我们对疾病的病程和预后进行长期的追踪。前期的研究观察时间短，纳入的样本量少，这些研究表明，MOG抗体阳性的患者通常为单相病程。而我们的研究表明，大多数MOG抗体阳性的视神经炎或脊髓炎是复发性病程。此外，我们注意到，在这个群体中，首次复发的中位时间很短，只有5个月，这意味着MOG抗体阳性患者早期复发的风险非常高。
已知1）“单相病程”患者的观察期比复发组显著缩短，“单相病程”患者中有三分之一在中位时间之前即复发，2）随着观察时间的增加，复发型患者的比例也在增加，3）部分复发型患者第一次和第二次发作的间期很长，8例都超过12个月，最长达492个月，所以，部分“单相病程”的患者在未来也会复发。单相病程并非常见。
另一方面，单相病程组的3位患者从发病至最后随访的时间都超过了5年，他们都没有接受免疫抑制治疗，因此, 事实上，疾病可能遵循一种单相的路线，至少是在小比例的情况下。
与此相似，有视神经炎但无脊髓炎或有长节段脊髓病变但无视神经炎患者的观察时间比同时患者视神经炎和脊髓炎的患者显著缩短，这意味着组间临床表现的区别可能影响了观察时间，孤立性视神经炎的患者可能在未来出现脊髓炎，而孤立性脊髓长节段病灶的患者可能会出现视神经炎。实际上，根据最终随访，大约四分之三诊断为NMO的患者，疾病是以独立的视神经炎或独立的脊髓炎开始的，而不是两者同时存在。重要的是，部分患者在几次视神经炎复发之后才会出现脊髓炎，或者几次脊髓炎之后才会出现视神经炎。与此相似，大部分AQP4抗体阳性的患者，也是以独立的视神经炎或脊髓炎起病，而非两者同时出现。
在我们抉择是否对MOG抗体阳性的患者进行治疗时，这些发现就显得尤为重要。根据我们对频繁复发患者的观察，对MOG抗体阳性的患者进行长期的预防性的免疫治疗是必要的。我们已知，5/8 (63 %)的18岁之前起病的患者均为复发性病程，所以我们推测，儿童及青少年患者也是如此。这些研究系统性的研究了长期免疫抑制和或免疫调节疗法对MOG抗体阳性视神经炎和脊髓炎的效果，是十分可信的。此外，鉴于MOG抗体阳性患者长期系统性治疗的数据不足，目前正在进行或计划进行治疗的NMO患者，包括AQP4抗体阴性的患者，都应该考虑进行MOG抗体检测以便亚组分析。
严重的发作及不良的长期预后相对常见
许多案例因为严重的发作导致了残疾，其中30%为四肢轻瘫，大约25%的患者出现严重的运动障碍，MRC分级小于等于2级，大约70%的患者出现疼痛和或感觉迟钝，70%的人出现膀胱和肠功能障碍，75 %的患者出现功能性失明，51 %的人出现单侧视神经损害，66%的患者出现腹痛，两位患者出现了脑干脑炎、共济失调、难治性恶心呕吐，发作相关的呼吸衰竭，其中一位死亡。40%的患者是以持续性视力损害或失明和或显著地运动功能损伤为标志。此外，整个中枢神经系统都存在炎性损伤，包括脊髓，视神经，脑干，间脑，小脑，端脑。这些发现，连同我们观察到的复发病程的患者，都表明，MOG抗体相关的中枢神经系统自身免疫性疾病是很严峻的情况，且需要持续的治疗和护理。
尽管我们从几个患者那里得到了有利的结果，我们的发现依旧不认为：MOG抗体血清阳性意味着病情较轻。此外，之前的研究得出此种结论可能是由于观察期短，样本量小，并非有意。
因为MOG抗体阳性的自身免疫病主要表现为视神经损伤而且MOG抗体阳性的患者可能数年或数十年内仅存在视神经炎，在今后的研究中，我们应该把流行病学及治疗学都纳入考虑。EDSS常用于经典的MS，侧重于运动功能，可能不足以反映相当数量的MOG抗体阳性患者他们的持续视力损害所带来的残疾程度。我们需要使用其他量表。
IVMP有时无效，爆发性发作常见
在本文中我们已知高剂量的IVMP虽然在许多案例中有效，但在所有接受治疗IVMP治疗的患者中，只是部分有效或无效。而且，IVMP给44%的患者带来的只是暂时的缓解，而且会导致爆发性的症状，以至于需要极高剂量的IVMP来治疗。至少有1例患者，在IVMP治疗后并没有立即出现爆发性症状，而是在逐渐减少口服激素用量的时候才延迟发生。在一些案例中，即使是极高剂量的IVMP依旧无效，或仅仅暂时有效，很快就会出现第二次爆发性发作。有意思的是，有些患者首次发作时IVMP治疗有效，但复发时，却失效了。
四分之一的患者都出现了颅内静脉窦血栓，这高度提示我们，重复使用IVMP疗法和升级到极高剂量IVMP的方法是有风险的。
目前我们还不清楚，为什么IVPM对一部分发作有效，却对其他无效。无论如何，时间问题和抗体滴度的差异，其他免疫学指标，IVMP剂量，之前的或伴随的治疗，可能都发挥了一定的作用。因为我们在人群中观察到了高频出现的爆发性发作，所以，对MOG抗体阳性视神经炎和或脊髓炎的患者，密切的临床监测是必要的。而且，也应该使用口服激素递减疗法和额外的PEX疗法。
在一部分患者中，MOG自身免疫可能是慢性复发性炎性视神经病变（CRION）的基础
激素撤退后视神经炎爆发性发作的几率很高，也就是激素依赖性视神经炎，我们认为，之前诊断过慢性复发性炎性视神经病变的患者可能实际上都存在MOG抗体阳性的视神经炎。实际上，至少有三个患者在监测出MOG抗体之前被诊断为CRION。我们需要更大群体的CRION患者来进行MOG抗体研究。
PEX治疗后可完全或部分恢复
当激素治疗不能够使患者完全恢复时，PEX经常作为补救疗法出现。只有4位患者在急性发作时使用了PEX作为一线治疗。我们注意到，PEX疗法可使40%左右的发作完全或几乎完全恢复。比如，在案例2中，在高剂量和随后极高剂量的IVMP治疗之后，视神经炎症状的爆发性发作了两次；而PEX终止了发作而且得到了完全恢复。在本次及其他研究MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎的患者中，PEX的功效有重要的病理生理学影响，因为它提示了抗体的直接致病作用。有意思的是，在案例9（这是仅有的三个慢性进行性病程之一）中，PEX疗法终止了感觉迟钝的进展。
然而，PEX的局限性也不应该被忽视，60%的发作接受了PEX的治疗，大多数的案例仅仅得到了部分恢复，2例对PEX无反应。对PEX的不同反应可能与应用PEX的时机，MOG抗体的滴度，炎症的强度、扩展、部位；最重要的是PEX疗程数量（3-11次不等）相关。实验室初步研究表明，AQP4抗体和MOG抗体在5-7次血浆置换之后仍可被检测到，这就向我们提出了疑问：在一些案例中，我们是否过早终止了PEX治疗。第三部分案例1和9的早期复发（仅仅在PEX之后1,2和3个月）也支持了这种说法。在PEX疗效不佳的患者中，T细胞介导机制比抗体介导机制发挥了更为重要的作用。
如果在IVMP之后应用PEX意味着IVMP疗法的失败，那么经过IVMP治疗的发作中有60%都是不完全恢复或完全没有任何恢复的(N = 147)。随后有25次的发作接受了PEX治疗，40%取得了完全恢复。这意味着PEX在MOG抗体阳性且IVMP治疗失败的患者中扮演了有益的角色，同样，也试用于AQP4抗体阳性的NMOSD患者[35]。
改良的PEX疗法所取得的良好效果以及大量激素冲击疗法带来的风险，即案例2中静脉窦血栓所导致的脑水肿和癫痫引起人们的关注，这意味着，MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎应该更多地考虑PEX疗法。PEX可以作为严重发作时逐渐加量的极高剂量IVMP疗法的替代治疗，尤其是之前对PEX反应良好的患者。然而，在案例1和案例3中，在几轮的PEX治疗之后出现了尿脓毒症，这说明，PEX及IA相关风险必须引起我们的重视，尤其是那些多次采用此治疗的患者和与IVMP或IS联用的患者。
长期免疫治疗之后的严重发作
长期的IS或IM治疗对预防远期发作并非总是有效。大约70%接受IS或IM药物的患者都在治疗期间至少存在一次发作。包括接受AZA, MTX, NAT, IFN-β, GLAT,利妥昔单抗，奥法木单抗和米托蒽醌治疗的患者。案例6在多种免疫治疗之下，至少有12次视神经炎或脊髓炎发作，案例1发生了15次。在我们调查的人群中，IS/IM治疗的并发症很少见，包括需手术治疗的尖锐湿疣，AZA治疗后肝酶升高，和对利妥昔单抗过敏。
AZA治疗的失败与其潜伏期、缺乏联合其他治疗有关
之前报道，AZA对NMO及AQP4抗体阳性的NMOSD部分有效，是我们的群体中最常用的IS疗法。但是，超过80%接受AZA治疗的患者在治疗期间，都至少经历了一次发作。因为AZA存在3-6个月潜伏期所以要求与口服激素联用，我们分析了AZA失败的时程分布型式。AZA治疗中发生了34次发作，14例(41.2%)在前6个月发生。而且，14例中有12例发生在没有联用口服激素、PEX、或其他免疫抑制剂的情况下。这意味着MOG抗体阳性患者AZA治疗的失败很大程度上是由已知的药物起效潜伏期引起的。而且，这也意味着MOG抗体阳性的患者在AZA治疗的前六个月中同时使用口服激素是必要的，但需除外禁忌症。AZA治疗有潜在的局限性：部分患者在经历了重大发作之后，很早就停用了AZA，这也导致了前六个月内更多次的发作。我们还需要更大规模的研究来给出可靠的治疗意见。最近一个回顾性研究表明：对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者大剂量的AZA比标准疗法效果更好，所以在未来的研究中，我们应该比较一下AZA与口服激素联用的效果以及单独应用口服激素的疗效。这种高剂量疗法在MOG抗体阳性患者中是否同样适用还尚未可知。
绝大部分案例在采用MTX治疗过程中复发率低
一项最近的研究表明，对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，MTX治疗可能有效。在我们的群体中，8个MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎患者接受了MTX治疗，其中六位患者的数据可信度高。在大多数接受MTX治疗的患者中，复发率比总体人群复发率低，无复发期也长。基于这些初步但富含希望的结果，我们需要进行进一步的回顾性研究来证实MTX对MOG抗体阳性视神经炎和或脊髓炎患者的疗效。
与利妥昔单抗输注及B细胞再现相关的发作
9位患者中有3位在接受利妥昔单抗治疗后复发次数显著减少。在剩下的6位患者中，复发发生于首次或第二次输注后的2,3,4,4,7,8,8,12和20周。部分AQP4抗体阳性的NMO患者在开始使用利妥昔单抗之后出现短暂的恶化，与自身抗体水平和BAFF的短时间内升高相关。最近报道了一例MOG抗体阳性的患者，麻醉诱导后复发，他在三个月内复发了三次。激素联合治疗是否可以预防发作尚不明确。
据记载，一位患者在B细胞重现之后立即复发。这与我们在AQP4抗体阳性的NMO患者中观察到的结果相似。这说明，1）当MOG抗体阳性的患者接受利妥昔单抗治疗时，应严密监测B细胞。2）治疗间期应该尽可能短，应该尽可能高剂量，预防B细胞重现。一些研究发现，利妥昔单抗对部分AQP4抗体阳性的NMOSD也有效。
奥法木单抗是人体抗-CD20单克隆抗体，其靶向目标不同于利妥昔单抗的抗原决定簇。本研究中唯一应用奥法木单抗的患者复发率显著降低，预后前景良好。但是我们需要更多地数据来做出相应的治疗建议。据我们所知，这是奥法木抗体治疗第一次关于MOG抗体和AQP4抗体相关EM的报道。
干扰素-β治疗下持续性或进行性的疾病活动
在目前的研究人群中，有4位患者接受了干扰素-β的治疗。均表现为持续性或进行性的疾病活动情况。之前的数据认为干扰素-β对AQP4抗体阳性的NMOSD患者无效并且会导致疾病恶化，对于MOG抗体阳性的患者，它可能同样是无效甚至有害的。MOG-EM与传统的MS在临床上有大量的相似之处，经常应用干扰素-β治疗。我们需要更大规模的回顾性研究来评估干扰素-β对MOG抗体阳性EM的疗效。
初步研究数据不支持使用GLAT或者NAT
和干扰素-β类似，GLAT经常用于治疗传统型MS。在两位患者中，GLAT的疗效是模棱两可的，另外三位患者发生了8次大发作，所以，MOG抗体阳性的EM患者并不推荐使用GLAT。对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，使用GLAT也没有明确的获益。
NAT也被认为对MS有效，但它并没能阻止我们的群体中三位MOG抗体阳性患者的复发。虽然之前的研究数据并不支持对MOG抗体阳性的视神经炎或脊髓炎患者使用NAT，我们还是需要经过系统性的研究来得出明确的结论。近期的研究显示，对于AQP4抗体阳性的NMOSD患者，NAT是无效的甚至是有害的。一位患者在接受米托蒽醌治疗时仍多次复发，而在传统的MS中，米托蒽醌被认为是有效的。
干扰素-β,GLAT,NAT这些MS疗法在我们的患者身上均以失败告终，这说明，经典的MS与AQP4抗体或MOG抗体相关疾病在免疫发病机理方面是不同的。在此之后OCB的缺乏也证实了这一点，OCB的缺乏是传统MS、我们的群体中大多数MOG抗体阳性患者以及大多数AQP4抗体阳性NMOSD的标志。
在儿童群体中，MOG抗体也应该得到与成人群体同样的重视
首次发病平均年龄为30岁，与MS相似，但与AQP4抗体阳性的NMOSD（~39）不同。但是，在我们的研究群体中，最年轻的患者是6岁，最年长的在70岁时才经历了首次发作，这说明MOG抗体阳性的视神经炎和或脊髓炎，就像AQP4抗体阳性的NMOSD一样，发病不分年龄，在儿童中同样需要考虑。4位儿童期起病的患者均以视神经炎为首发症状，仅有1例同时伴有脊髓炎。与此相似的是，4位年龄最大的患者也是以视神经炎起病。根据最后的随访，8/11 (73 %)起病年龄小于20岁的患者都是复发性病程，其中5位都导致了相关的残疾。剩下的两位患者中有一位的观察时间过短以至于不能被确定为复发性疾病。这个发现否定了以下说法：低龄的MOG抗体阳性视神经炎患者大多数是单相病程；同时也说明，儿童跟成人一样，同样需要长期免疫治疗。无论如何，我们还是需要更大规模的研究来证实。4位最高龄患者中有三位是复发性病程。
有意思的是，我们的某位患者（第三部分案例6）首次发作与第一次复发间隔的时间非常长，他首次发作在12岁，之后的LETM发作在41年之后。据记载，还有两位患者在儿童期患有其他疾病，与MOG抗体阳性的EM共存。目前我们尚不清楚这些童年早期事件是否能用一元论解释（他们在18.5年和22年后才首次发病），我们并没有进行统计学分析。
据我们所知，患者20是迄今为止起病年龄最大的白人MOG抗体阳性患者，他的首次发病年龄为70岁。根据之前的文献，年纪最小的患者仅1岁，年级最大的患者是一位70岁首次发病的日本患者。
与此相似，AQP4抗体阳性的NMOSD患者同样累及儿童及成年人。因此，MOG抗体阳性的EM是AQP4抗体阳性的NMOSD重要的鉴别诊断，且与年龄无关。
补充图片：
未完，待续------