不容忽视的隐匿杀手——成人自身免疫性肝炎的临床治疗进展
自身免疫性肝炎（AIH）是一种由免疫介导的肝细胞炎症性损伤，目前AIH患病率呈上升趋势。皮质类固醇激素和硫唑嘌呤是治疗AIH的首选药物，但部分患者对其应答不佳，甚至可能出现药物不耐受现象，需要使用二线药物治疗，目前常用的二线药物主要是吗替麦考酚酯（MMF）等。
血清转氨酶和免疫球蛋白（IgG）水平正常化是病情缓解的重要生化表现，治疗后获得持续生化缓解的患者可予以停药，但大多数患者停药后可出现复发，甚至需要终身维持治疗。AIH患者的临床表现不同，对于治疗药物的反应和不良事件的发生情况亦不同。针对AIH患者治疗应答情况制订个体化的维持治疗方案，并对停药后复发的风险作出预测是决定患者预后的关键因素。
本文结合国内外AIH指南，从AIH治疗时机、治疗前评估、不同AIH的治疗方案、治疗应答预测、停药时机、复发处理等最新治疗进展进行综述。
一、AIH治疗目标及时机
现阶段AIH治疗的总体目标是使患者获得肝组织学缓解，防止肝纤维化进展和肝衰竭发生，提高患者生活质量、延长生存期，并将治疗药物可能引发的并发症风险降至最低水平。AIH患者在进行了临床、实验室和必要的组织学评估后，除非疾病处于静止期，其他情况均应接受免疫抑制治疗（图1），但对于已进展至终末期肝病的失代偿期肝硬化患者，除非获得肝组织证据提示肝脏炎症评分较高，否则不予皮质类固醇激素治疗。理想的治疗效果是达到生化缓解，即血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和IgG水平均正常化。AIH的免疫抑制治疗分为诱导阶段和维持阶段，诱导阶段应尽可能使患者达到生化缓解，而后可根据患者情况逐渐减少皮质类固醇激素的剂量，进入维持阶段。
二、治疗前评估
1. 硫唑嘌呤甲基转移酶筛查
在开始硫唑嘌呤（AZA）治疗前，建议对AIH患者进行硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）筛查，TPMT活性缺失或接近缺失的患者，在接受AZA或巯基嘌呤（MP）治疗时具有发生严重骨髓抑制的风险，但TPMT活性正常者亦不能排除发生剂量依赖性不良反应。
2. 疫苗接种评估及对策
推荐在接受免疫抑制治疗之前，进行疫苗接种评估。应尽可能在接受免疫抑制治疗之前对无甲型肝炎病毒（HAV）和乙型肝炎病毒（HBV）保护性抗体的AIH患者接种相应疫苗，在免疫抑制治疗过程中，可根据疾病控制和预防中心的免疫规划指导，按时进行预防接种。对于正在使用大剂量免疫抑制剂的患者不建议接种减毒活疫苗，推荐使用重组疫苗和灭活疫苗。
长期免疫抑制药物治疗可引起HBV再激活。HBV再激活更常见于HBsAg和抗-HBc阳性的患者，但也可发生在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人群中。建议对拟使用免疫抑制治疗的AIH患者常规筛查HBsAg和抗-HBc。
根据HBV标志物的血清学特征、免疫抑制剂类型及其使用剂量和持续时间，将治疗期间HBV再激活的风险分为高、中、低风险（表1），美国胃肠病学会（AGA）建议在接受免疫抑制药物治疗的中、高危患者中筛查HBsAg和抗-HBc，如为阳性，则进一步行高敏HBV DNA检测。
根据患者HBV再激活风险分级，建议对接受免疫抑制药物治疗的高风险患者进行预防性抗病毒治疗（图2），在停止免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应持续至少6个月（B淋巴细胞耗竭剂至少12个月）；对中风险患者建议进行预防性抗病毒治疗，停止免疫抑制药物后应继续抗病毒治疗6个月，但如果HBsAg阴性患者不希望长期抗病毒治疗，也可以进行密切监测，暂不选择预防性抗病毒治疗；对于低风险患者可不进行常规筛查HBV，但在慢性乙型肝炎流行率超过2%地区的人群建议进行筛查。对于接受免疫抑制药物治疗的患者，如需抗HBV治疗，AGA建议选用高耐药屏障的恩替卡韦或替诺福韦。
表1 AIH相关免疫抑制药物与HBV再激活风险
接受泼尼松（龙）联合AZA治疗的AIH患者发生HBV再激活的风险等级目前尚不清楚。接受糖皮质激素治疗的AIH患者，若其HBsAg阳性，则有发生HBV病毒血症的风险。美国肝病学会（AASLD）建议每1~3个月对血清HBV DNA和HBsAg进行监测。大剂量糖皮质激素治疗或使用B淋巴细胞耗竭剂、细胞因子拮抗剂、钙调神经磷酸酶抑制剂或其他免疫抑制剂可能会增加HBsAg血清反转换的风险；对于具有HBV再激活风险的患者尽可能避免使用上述免疫抑制剂，如需使用则应进行预防性抗病毒治疗。
3. 骨质疏松、抑郁症及焦虑的评估
最常见的骨质疏松危险因素包括：绝经后女性、年龄因素（65岁以上女性/70岁以上男性）、长期使用糖皮质激素、既往有糖皮质激素使用史、具有低创伤性骨折史。对于具有骨质疏松危险因素的AIH成人患者，应在治疗基线进行腰椎和髋部双能X射线骨密度检查；持续使用糖皮质激素治疗者，每2~3年检测1次骨密度。
糖皮质激素治疗期间，对于维生素D缺乏者，应补充钙剂（1000~1200mg/d）和维生素D（至少400~800IU/d）。68%~81%的AIH患者存在维生素D缺乏（血清25-羟基维生素D水平≤29ng/ml），20%的患者存在严重维生素D缺乏（血清25-羟基维生素D水平<20ng/ml），推荐在AIH确诊时及时补充维生素D，并对所有患者进行血清25-羟基维生素D水平的评估。定期的负重运动有助于控制体质量并减少骨质流失。临床试验研究结果表明，双膦酸盐可用于治疗发生骨质疏松症的AIH患者。
抑郁和焦虑在AIH患者中更为常见，其中抑郁与身体疲劳密切相关，而焦虑可能与患者对疾病的自然进程、结局和治疗的误解有关。焦虑情绪可影响患者治疗依从性，应在治疗开始前评估患者是否具有焦虑情绪，如果存在则需干预治疗，治疗开始后仍需监测患者依从性。可使用有效的结构化问卷对患者抑郁及焦虑状况进行客观评估，如12项一般健康问卷、抑郁症筛查量表、广泛性焦虑障碍量表等。
糖皮质激素的使用可使患者的健康相关生活质量评分下降。在糖皮质激素治疗前若患者存在心理障碍，尤其是抑郁，则在治疗过程中可能出现心理障碍加重，而抑郁、焦虑以及糖皮质激素所致情感障碍的综合效应更易影响治疗效果。AIH治疗全程均应监测抑郁的表现和生活质量的变化，并予以专业的心理咨询，必要时使用抗抑郁或抗焦虑药物干预等措施，建议根据患者的精神状态予以个体化的糖皮质激素治疗方案。
三、治疗
1. 一线治疗方案
欧洲肝病学会（EASL）推荐优先使用泼尼松（龙）单一治疗2周，剂量为0.5~1mg/kg·d，然后加用AZA（AASLD推荐50~150mg/d；EASL推荐1~2mg/kg·d），目的是除外AZA诱发的肝损伤，同时在此期间可观察患者是否对激素治疗产生应答，并可评估患者TPMT状态。
2. 替代的一线治疗方案
MMF可替代AZA与泼尼松（龙）联合作为AIH的一线治疗药物。MMF与泼尼松（龙）联合治疗24个月后，患者的生化缓解率可达75%。在血清ALT、AST、IgG水平正常化和应答率方面，MMF联合泼尼松（龙）优于AZA联合泼尼松（龙），且有助于激素减停。
钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素A（CsA）和他克莫司（TAC），也是治疗AIH的一线替代药物。CsA初始治疗的谷浓度通常为150~200ng/ml，治疗1年后，当出现生化缓解时谷浓度逐渐减量至50~70ng/ml。TAC在治疗3个月后可使血清AST和ALT水平分别降低70%和80%。
3. 不同状况的AIH治疗
3.1 单纯性AIH患者治疗方法
AASLD建议单纯性AIH患者治疗方法详见表2。
表2 单纯性AIH的治疗
3.2 AIH所致肝硬化患者的治疗方法
AASLD建议AIH所致肝硬化的治疗方法详见表3。
表3 AIH所致肝硬化的治疗
3.3 急性重症AIH和AIH所致急性肝衰竭的治疗方法
急性重症AIH通常单独使用泼尼松（龙）治疗，成人0.5~1mg/kg·d，糖皮质激素治疗对20%~100%的急性重症AIH患者有效。糖皮质激素治疗1~2周，实验室指标如未出现改善或临床表现恶化，则应评估是否行肝移植手术治疗。糖皮质激素治疗AIH所致急性肝衰竭是一个临床难题，需衡量糖皮质激素治疗的获益与风险，在AIH所致急性肝衰竭患者中，糖皮质激素治疗与改善总体生存率无关，终末期肝病模型（MELD）评分>40分的患者生存率较低，对于严重失代偿的患者，糖皮质激素治疗可能是有害的。
对于急性重症AIH和AIH所致急性肝衰竭患者，糖皮质激素治疗有效性的评估关键是根据治疗1~2周的临床表现和治疗应答，对于无效的患者应迅速停止激素治疗，并行肝移植手术。当反映肝脏炎症或功能的实验室指标（尤其是高胆红素血症）均无好转，或在治疗期间出现任何病情恶化或肝性脑病的证据，则应立即考虑肝移植手术。对于急性肝衰竭出现肝性脑病的AIH患者，肝移植更有可能提高患者生存率（表4）。
表4 AIH所致肝衰竭的治疗
3.4 重叠综合征患者治疗
重叠综合征的治疗是经验性的，治疗药物包括单一糖皮质激素、糖皮质激素联合AZA、单一熊去氧胆酸（UDCA）以及UDCA联合糖皮质激素等。国际AIH小组建议针对重叠综合征的主要疾病组分进行治疗。
对符合巴黎标准的AIH重叠原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，提倡泼尼松（龙）联合UDCA治疗。联合治疗优于单一糖皮质激素或单一UDCA治疗，通过治疗可改善实验室指标，防止肝纤维化进展，提高患者的5年非肝移植存活率和10年总存活率。对不符合巴黎标准的AIH-PBC重叠综合征患者，如以AIH表现为主，则给予常规免疫抑制单一治疗；如以PBC为主要表现，则给予UDCA单一治疗。
对于AIH重叠原发性硬化性胆管炎患者，EASL及AASLD均推荐使用泼尼松（龙）联合UDCA治疗，联合治疗可提高患者非肝移植存活率。
3.5 妊娠期AIH患者治疗
建议有生育计划的AIH女性患者进行产前咨询，在孕前应评估AIH及其治疗药物对孕妇及胎儿健康可能造成的影响，同时需评估妊娠期和分娩后出现疾病复发的风险。具有生育计划的AIH患者应在生化缓解持续1年以上才可备孕。对于患有肝硬化的AIH育龄女性，妊娠期间血容量的增加加大了静脉曲张破裂出血的风险，而降低门静脉高压的β-受体阻滞剂和特利加压素对孕妇具有潜在的不良影响，因此有生育计划的女性，应进行内镜检查以明确有无食管及胃底静脉曲张，必要时行曲张静脉套扎术等治疗。
妊娠期使用糖皮质激素治疗是安全的，11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）是胎盘分泌的糖皮质激素代谢酶。11β-HSD2主要催化皮质醇从有活性状态转化为无活性状态，从而阻止母体糖皮质激素进入胎盘，形成保障胎儿正常生长发育的糖皮质激素屏障，保护胎儿不受高水平糖皮质激素的影响。目前尚无AZA与孕妇或胎儿相关的不良事件报告。在对3000例患有炎症性肠病的孕妇系统回顾和Meta分析中发现，服用AZA的孕妇并未增加胎儿低出生体质量或缺陷的风险，但可增加早产的风险。在整个妊娠期间应以维持剂量持续使用糖皮质激素和/或AZA，并在产后6个月内密切监测，以便早期发现疾病复发。
MMF禁止用于妊娠期女性，应告知育龄期女性MMF对妊娠的不良影响，如可导致早期流产和胎儿发育缺陷（以外耳畸形、面部畸形、心脏畸形最常见）等。
4. 治疗应答预测
出现治疗快速应答（即血清转氨酶水平在治疗2周内得到改善）是评估预后最为重要的依据，可根据治疗应答情况制订个体化方案以提高应答速度。
通常老年患者（≥60岁）对治疗的反应比年轻人更快。6个月内获得生化缓解的AIH患者，进展为肝硬化或需要肝移植手术的风险明显下降。出现胆汁淤积实验室表现的患者与不完全应答或延迟应答有关，也可能提示存在其他疾病（如重叠综合征）。1型AIH患者在出现生化缓解的情况下，如平滑肌抗体或抗肌动蛋白持续存在，则提示肝组织内仍存在活动性炎症。
若基线存在血清铁蛋白升高（>2.1×ULN），则提示经过治疗会出现生化缓解，如存在血清铁蛋白水平升高和IgG水平低于1.9×ULN的情况，则出现生化缓解的可能性明显增加。发病时维生素D缺乏则提示肝组织损伤严重，对治疗反应差，易进展为肝硬化，死亡及肝移植风险同时也会增加；血管紧张素转化酶水平升高与纤维化程度密切相关。
5. 停药指征
在尝试停药前，血清AST、ALT和IgG水平应维持正常至少2年。肝硬化患者血清IgG水平可能存在持续高水平状态，但如果AST、ALT持续正常2年以上，亦可以考虑停药。停药前若肝组织恢复正常，则复发风险可降至28%，成人AIH患者在停药前并非必须行肝穿刺活检。治疗期间血清ALT水平持续维持在0.5×ULN，IgG水平持续维持<12g/L的患者，其停药后复发风险明显下降。对于停药的患者，需定期复查实验室指标以监测有无复发，如情况平稳可适当延长复查时间。
6. 停药复发的处理
复发是指诱导缓解和停药后疾病活动加剧。成人AIH患者停药后复发率高达50%~87%。即使在治疗时间超过2年且出现生化缓解的患者中，复发率仍可达46%。复发通常是无症状的，仅表现为血清AST或ALT水平轻度升高，对于复发的患者再次治疗，可产生快速应答。50%的复发发生于停药后3个月内，AIH患者停药后发生复发者，可导致肝纤维化进展，甚至出现病情恶化，定期监测实验室指标是及时发现复发的重要方法。
复发的主要因素是停药前患者生化缓解时间较短，或疾病仍处于活动状态，其他因素还包括心理压力、合并其他自身免疫性疾病、治疗用药过多、停药时血清ALT和IgG水平较高、停药前肝组织活检提示存在汇管区浆细胞浸润、生化缓解延迟以及单一使用醋酸泼尼松龙等。
复发的患者对原方案几乎均可产生治疗应答，但如再次尝试停药通常仍会复发，因此推荐成人患者在首次复发后进行长期治疗。停药后多次复发者更易发展为肝硬化，且肝病相关死亡或肝移植的风险亦明显增加。停药后复发的患者建议先应用标准的糖皮质激素和AZA方案诱导生化缓解，逐渐将泼尼松（龙）减少至最低剂量或完全停用，然后将AZA的剂量调整至2mg/kg·d；对AZA不耐受的患者可以使用MMF治疗，或者使用小剂量醋酸泼尼松（龙）（≤7.5mg/d）维持治疗（图4）。
7. 二线治疗
二线疗法主要用于治疗失败、不完全应答和药物不耐受的AIH患者。治疗失败是指遵循标准治疗后，患者的实验室或组织学检查结果仍在恶化。治疗失败患者可选用的二线治疗药物包括MMF、CsA、TAC、MP和生物制剂。不完全应答是指治疗后患者生化指标和组织学检查虽有改善，但未达到缓解标准，表现为实验室指标有所改善，但血清AST、ALT或IgG水平未完全正常。大约15%的AIH患者会出现不完全应答。在治疗36个月内，肝功能和肝组织不能达到正常化的患者，肝硬化的发生率较高，甚至需要肝移植。不完全应答的患者可选用的二线治疗药物包括MMF、CsA、TAC。
治疗不耐受是指因药物相关副作用无法继续维持治疗。药物不耐受患者的二线治疗药物包括：MMF和TAC。对于治疗失败、反应不完全或对一线药物不耐受的成人患者，AASLD建议使用MMF或TAC来获得并维持生化缓解。并且由于MMF具有更好的耐受性和较低的不良反应，建议使用MMF作为AIH患者的初始二线药物。
四、展望
目前AIH的诊治方法和策略仍不能完全满足临床需求，随着对AIH发病机制理解的不断深入，临床上先后涌现了大量具有AIH潜在治疗价值的药物，它们或通过降低自身免疫效应细胞和致病性自身抗体的数量和功能，或通过抑制促炎细胞因子或其信号转导，或增强免疫抑制细胞因子的作用、抑制效应细胞从血液到组织的跨上皮转移，或通过建立免疫调控、免疫抑制和免疫调节环境等来改善患者症状。通过多方面的研究，相信提高AIH患者的生活质量，防止疾病复发，实现患者的全面健康指日可待。
参考文献：张明月,韩琳,孙颖,邹正升.成人自身免疫性肝炎临床治疗进展[J].临床肝胆病杂志,2021,37(06):1459-1465.
作者：免E学苑