张凌教授：西那卡塞治疗严重继发性甲旁亢是否有效？
在接受慢性血液透析(HD)的患者中，SHPT是导致肾性骨营养不良和血管钙化相关疾病和死亡的主要原因。
KDIGO指南建议，对于CKD 5D期需要降PTH治疗的患者，使用拟钙剂（西那卡塞）、骨化三醇和维生素D类似物治疗。
甲状旁腺增生的形态学发展为：弥漫性增生发展到小结节性增生、再发展为结节性增生、最终形成腺瘤。在增生初期，药物治疗效果较好，但至形成结节后，维生素D受体和钙敏感受体的数量降低，药物治疗效果减弱，又被称为“难治性”SHPT。对于严重SHPT和极高PTH水平的透析患者，可能需要甲状旁腺切除(PTX)治疗，但PTX的指征在不同指南中并不一致，且因不良反应、术后复发的存在，并非完美的解决方案。
那么，对于严重继发性甲旁亢，西那卡塞是否仍可有效发挥疗效？
从泰国肾脏替代治疗登记处的数据看，大约有8-10%的透析患者患有严重甲状旁腺功能亢进症（定义为iPTH>800pg/ml）。因此，在近期发表的一篇研究中，泰国的研究人员选取了重度SHPT的慢性HD患者，评估西那卡塞与对照组相比，降低PTH治疗的有效性和安全性，并评估西那卡塞对CKD-MBD相关参数如FGF-23、新型骨代谢标志物、甲状旁腺大小和血管钙化评分的影响。
研究结果证实：即使在重度SHPT的慢性HD患者中，西那卡塞的疗效仍明显（西那卡塞组患者达到iPTH靶目标的百分比显著高于对照组[80% vs 13%，p=.001]）。此外，还观察到骨标记物和FGF-23的改善和血管钙化的稳定。此外，甲状旁腺大小略有减小，血管钙化稳定，但停药后12周明显回升。因此，在HD并发严重SHPT的患者中，西那卡塞可以带来心血管、骨骼等多方面的临床获益，并避免或推迟甲状旁腺切除，但应避免突然停药，避免出现反跳。
研究方案
本研究分两个阶段进行。纳入2013年10月至2014年3 月期间，45名患有严重SHPT的HD患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，维持性血液透析至少3个月，每周至少3次的患者，iPTH水平>800pg/ml，血清校正总钙>9.0mg/dl。在入组前维生素D水平较低的患者已予以营养维生素D补充。排除标准：有既往PTX手术史的患者，在研究前12周内有癫痫发作史的患者，等待肾移植，预期在未来6个月内进行手术PTX，肝功能指标>正常上限2倍，有先前使用双膦酸盐的病史，预期在试验期间接受双膦酸盐，恶性肿瘤、妊娠、母乳喂养和感染患者。
在第一阶段进行了单中心前瞻性随机、开放性研究，将30例随机分为西那卡塞（15例)与安慰剂对照组(15例），评估西那卡塞的疗效，主要终点为iPTH较基线降低30%。两组患者基线iPTH、年龄、透析龄无显著差异。
在第二阶段，对照组15例患者转为接受西那卡塞治疗，另纳入15例重度SHPT患者，共45例，接受24周随访的前瞻性队列研究，并在停用西那卡塞后12周进一步评估其对CKD-MBD参数的影响，包括实验室标志物[Ca、P、iPTH 、FGF-23 、骨碱性磷酸酶(BAP)、维生素D、1，25（OH）2D、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)、甲状旁腺体积和血管钙化情况。
所有患者均在基线，第3周，第6周，第9周，第12周，第24周和第36周进行检查。
西那卡塞初始量25mg口服，每日睡前一次。根据血清钙和iPTH水平调整剂量（最高100mg qd）。如需增加剂量，每次应增加25mg，间隔至少3周。如果在给药期间血清Ca水平低于8.4mg/dL，则不增加剂量，当Ca水平低于7.5mg/dL时，停用西那卡塞。两组中均不使用维生素D制剂，但允许调整磷结合剂剂量及透析液钙浓度。
结果
在第一阶段，在3周和6周的随访中，西那卡塞组的平均血清钙显著降低，透析液钙浓度增加，血清iPTH水平下降。在9周和12周随访(图2)观察血清iPTH水平显著降低。在12周的治疗后，西那卡塞组较安慰剂组，达到主要终点的比例显著更高（80% vs 13%，p=0.001）。
在第二阶段，45名受试者的平均年龄为47.7±12.4岁。平均血清钙、磷和透析液钙水平9.92±0.846mg/dL，4.65±1.66mg/dL和2.64±0.35mEq/L。药源性钙摄入量为923.12±424.71mg/天。西那卡塞每天平均剂量为50.00±23.23mg。
当根据患者基线iPTH水平分为800-1600、1600-2400和2400pg/mL以上3组时，血清iPTH达到130-585pg/ml目标的百分比分别为42%、27%和0%。
从基线到24周随访，血清钙、磷、iPTH水平显著降低，停用西那卡塞后明显升高。在中位血清FGF-23上也表现出类似的趋势。近80%的患者血清FGF-23下降超过基线的30%。平均血清25(OH)D和1,25(OH)2D沿随访时间呈下降趋势。然而，在随访期间，中位血清BAP和血清TRAP-5b并未体现出统计学差异。
两个阶段都没有严重的不良反应。
甲状旁腺大小从1.21（0.25，3.69）cm3略有下降至1.01（0.18，3.71）cm3。证明55%的患者甲状旁腺体积减少，与血清iPTH水平下降超过30%显著相关，p=0.013)。
随访24周后，中位血管钙化评分由6.0(0.0,13.0)降至5.0(0.3,12.8)；65%的患者血管钙化稳定不变，15%在24周随访期间存在血管钙化进展。
图1 西那卡塞组和对照组在基线、3周、6周后血清钙、磷、口服钙剂和透析液钙浓度的变化。*与对照组相比，p<0.05。
图2. 第1阶段西那卡塞和对照组中，血清iPTH在基线、3周、6周、9周和12周后的变化。*与对照组相比，p<0.05。
结论
本研究探讨了西那卡塞治疗慢性HD患者严重SHPT（中位iPTH 1400pg/mL）的疗效，评估西那卡塞对血清iPTH、钙、磷、25(OH) D、1,25-(OH)2 D和FGF-23以及TRAP-5b和BAP等指标，以及对甲状旁腺体积、血管钙化进展的影响。
在第一阶段，9周后即观察到iPTH的显著降低。研究中允许调节透析液钙浓度以减少低钙血症的风险，但从第3周后仍观察到血清钙的显著下降。
在第二阶段的研究中，iPTH和FGF-23在24周的随访期内显著下降，并在停药后12周反弹，提示继发性甲旁亢需要长期治疗，避免突然停药。
在对患者的分层分析中，基线血清iPTH水平在800-1600pg/mL左右的患者中，iPTH达到靶目标水平的比例最高，在40%左右，甲状旁腺大小也呈下降趋势。既往的多项研究也证实了西那卡塞可缩小增生的甲状旁腺体积。但随着基线iPTH升高，患者达标比率较低，提示对于药物治疗无效的患者，可能需要手术治疗。
血清FGF-23与左心室肥厚有关，并与心血管死亡风险增加有关。虽然最近的一项Meta分析表明，西那卡塞可以降低血清FGF-23，但大多数研究都是在非严重SHPT(血清iPTH 水平低于1000pg/ml)中进行的。本研究表明，西那卡塞仍能降低严重SHPT患者的患者血清FGF-23，然而对左室射血分数、心血管发病率和死亡率的长期益处需要进一步研究。
在本研究中，西那卡塞可以延缓血管钙化，只有15%的患者出现血管钙化进展。而既往只有ADVANCE研究报道了在1年随访期间，西那卡塞联合维生素D、相对单用维生素D，可显著改善冠状动脉钙化和主动脉瓣钙化。
虽然手术PTX能有效地降低大多数患者的iPTH水平，但手术并非完美的解决方案，术后可能存在骨饥饿综合征，且喉返神经损伤等风险相对较高，同时，无论采用何种手术方案，复发率都在10%左右。西那卡塞可有效避免或推迟PTX手术。
尽管该研究存在一定的局限性，研究的病例数量较少，也并未研究西那卡塞对骨密度和骨折发生率的影响。但研究证实，即使在严重的SHPT情况下，西那卡塞的有效性和安全性仍然得到了证明，显著降低iPTH和FGF-23，并有效缩小了甲状旁腺体积、延缓血管钙化。随着西那卡塞的普遍应用，将显著改善更多患者的长期预后。
参考文献
Paweena, Susantitaphong, Somratai, et al. The effectiveness of cinacalcet: a randomized, open label study in chronic hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism.[J]. Renal Failure, 2019.
翻译：吕程
校对：张凌教授