进展性多灶性脑白质病（病报）

嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症进展性多灶性脑白质病

摘要

进行性多灶性白质脑病是一种由JC病毒引起的脱髓鞘疾病，是中枢神经系统的一种机会性感染。虽然大多数病例感染了人类免疫缺血性病毒（HIV），但其他免疫功能受损的患者也有风险。嘌呤核苷酸酶是嘌呤补救修复途径中一种限速酶，将肌苷转化为次黄嘌呤，将鸟嘌呤核苷转化为鸟嘌呤。嘌呤核苷磷酸酶缺乏症是一种严重细胞联合免疫缺陷。神经系统异常是该综合征的显著特征。我们第一次描述了一位患有这种罕见疾病的病人，他表现为进行性多灶性白质脑病。

1.背景

进行性多灶性白质脑病（PML）是一种由多瘤病毒JC感染引起的致死性脱髓鞘疾病，几乎只发生于免疫功能受损的个体，最显著的是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者。嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏是一种罕见的原发性免疫缺陷，主要表现为细胞免疫功能的严重缺陷和易变性的体液免疫异常。临床上，PNP缺乏的患者会出现反复感染、发育不良、神经功能障碍、恶性肿瘤和自身免疫异常。PNP是嘌呤补救修复途径中的一种限速酶，它可以可逆地将肌苷转化为次黄嘌呤，将尿苷转化为鸟嘌呤。PNP缺乏导致细胞内三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）的积累，DGTP对T细胞有毒性。超过一半的PNP缺陷儿童出现神经异常，包括了智力迟钝、高/低张力、脑瘫和共济失调。在此，我们报道了一位9岁的病患以PML表现。免疫学研究显示PNP缺陷是其潜在的免疫缺陷。据我们所知，该病例是PML在PNP缺陷中的首次报道。

2.病例报告

一名9岁的伊朗男孩因进展性脑病3周被送往德黑兰儿童医院重症监护室治疗。在此期间，患者逐渐发展为认知障碍和心理障碍。入院前一周，他有三次全身性强直阵挛发作。既往史，他的父母是亲生且经阴道分娩。在婴幼儿期发育正常。该患者7岁时开始出现肺部感染，需要抗生素治疗。六个月后，他患上了右膝关节炎，未从滑膜液中培养出任何微生物。8岁时，由于进行性痉挛性麻痹，日常活动受到了限制。

入院时病人昏迷，呼吸不规则，需要辅助通气。疼痛刺激导致去皮质（异常屈肌）姿势。瞳孔中等，反应灵敏。反射性眼球运动完好无损。脑膜刺激征阴性。下肢痉挛，腱反射活跃，双侧足底跖反射对称阳性。

全身检查时，他没有发烧。他的体重和身高排在第5百分位，头围排在第50百分位。他没有扁桃体，全身淋巴结未触及肿大。

脑部CT扫描显示双侧皮质下低密度病变，无肿块效应。

脑磁共振成像（MRI）显示，双侧大脑半球白质T2高信号病变，特别是两侧顶叶区域（图1）。病变周围未见水肿，钆增强扫描未见强化。

脑脊液成分正常，红细胞0/ul，白细胞0/ul，蛋白25mg/dl，葡萄糖75mg/dl。

脑脊液聚合酶链反应（PCR）对HSV、EBV和肠病毒呈阴性。

脑电图显示高幅放电伴弥漫性慢波。

脑脊液中JC病毒DNA的检测证实了PML的临床怀疑。实验室评估为显著性淋巴细胞减少症和血小板减少症，coombs试验显示轻度溶血性贫血（表1）。HIV基因组RT-PCR为阴性。血尿酸增高，肌酐升高。根据淋巴细胞明显减少、自身免疫史和生化特征，PNP缺陷是最有可能的诊断。但是，没有进行PNP酶活性分析和遗传研究。

静脉注射免疫球蛋白替代品、特立米特磺胺甲恶唑（TMP-SMZ）和血浆置换治疗。他的神经状况逐渐恶化，对深度刺激不再有反应。入院三天后因心脏骤停去世。

3.讨论

PML是一种由JC多瘤病毒引起的中枢神经系统致死性脱髓鞘疾病。它几乎仅在免疫功能低下的艾滋病患者、恶性肿瘤或接受免疫抑制治疗的器官移植患者中发生。HIV感染占所有PML病例的85%。有几篇报道描述了PML的主要免疫缺陷，最常见的是细胞缺陷（表2）。

PML患者出现亚急性神经功能缺损，与脑部MRI上的白质病变相对应。通过PCR检测脑脊液中JC病毒DNA，为PML的临床证据提供了有力的支持。

JC病毒目前尚无特效的治疗方法。鸢尾酮是一种异黄酮代谢物，具有治疗PML的潜力。

我们报告了一个病人迟发的原发性免疫缺陷和主要神经损害。晚发性免疫缺陷和突出的神经系统表现使嘌呤补救通路的缺陷成为可能的诊断。腺苷脱氨酶（ADA）和PNP是该途径中的关键酶，对去除DNA分解的有毒代谢物方面具有重要作用。ADA缺乏症通常会导致严重的综合免疫缺陷，从而导致患病个体在生命的早期死亡。ADA缺乏症中免疫缺陷的迟发性报道并不多见。此外，受影响的儿童有骨骼异常。PNP缺乏症是一种以反复感染、自身免疫现象和神经系统异常为特征的综合免疫缺陷。表现在年龄和症状严重程度上将军存在相当大的异质性。肌苷向次黄嘌呤转化不良引起的低尿酸血症提示PNP缺陷。ADA和PNP缺乏症通常通过发现溶血酶活性降低或测量血浆或尿液中的ADA和PNP底物来诊断。

在本病例中，免疫缺陷的迟发、无骨骼异常、低尿酸血症和血浆肌苷水平升高，都强烈提示了PNP的缺乏。但是，明确的诊断需要PNP酶测定和突变分析。

进行性脑病、脑MRI表现以及脑脊液中JC病毒基因组的存在是PML的诊断依据。神经系统异常在PNP缺陷中很常见，主要与运动系统功能障碍有关，如非进行性脑瘫和痉挛性瘫痪。其他神经系统检查包括不平衡/痉挛性截瘫、震颤、行为问题和智力迟钝。虽然尚不清楚神经系统异常的发病机制，但已提出dGTP缺失和复发性那更是与PNP缺陷患者的神经功能缺陷有关。

这是PML合并PNP缺陷的首次报道。据我们所知，还没有发表的数据描述这类患者神经影像学综合征。值得注意的是，PML在PNP缺乏症神经系统问题发展中可能作用的研究。这也为PML的潜在免疫缺陷增加了一个新的病因。

表1 实验室数据

检测	患者	参考范围
WBC（cell/ ul）	5,000	4,400-5,500
Hb (mg/dl)	9.2	11–16
Platelets (cells/ul)	110,000	>150,000
ALC (cells/ul)	410	1,900—3,700
CD3 (cells/ul)	220	1,200–2,600
CD4 (cells/ul)	137	650--1,500
CD8（cells/ul）	64	370--1,100
CD19（cell/ul）	55	270--860
CD16（cells/ul）	120	100-480
IgG（mg/dl）	500	608-1,572
IgM（mg/dl）	探测不到	52-242
IGA（mg/dl）	探测不到	33-236
DTH到 PPD 抗原	阴性
DTH 到 DT 抗原	阴性
尿酸（mg/dl）	1	2--6
肌苷(lM/l）	10	探测不到

ALC，绝对淋巴细胞计数；DTH，迟发型超敏反应；PPD，纯化蛋白衍生物；DT，白喉/破伤风类毒素。

表2 已经报道了PML的原发性免疫缺陷。

孤立的CD4缺乏症

高IgE综合征

高IgM综合征

ICF综合征

腺苷脱氨酶缺乏症

Wiskott-aldrich综合征

X连锁丙种球蛋白缺乏症

常见的可变免疫缺陷

嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症

图1 脑部MRI成像T2加权显示双侧大脑半切皮层下白质中高信号病变。

Progressive multifocal leukoencephalopathy in purine nucleoside

phosphorylase deficiency