内外夹攻，EGFR一线靶向治疗新选择（内含临床新药介绍和申请方式）
每当一个新的突破性治疗方式或者药物出现时，人们往往将其简单理解为代替原有的治疗方案。最典型的例子，EGFR靶向药问世后，具有EGFR敏感突变（19Del\L858R）的患者的期待是可以不用化疗了，但是等到药物耐药的时候，还是要回到化疗的线路上来。
同时,也引发了与靶向治疗同时进行化疗、抗血管治疗是否可以更加有效地延长靶向药物的有效时间的想法，目前众多研究并没有给出明确的数据。
如此纷杂的治疗方式，令人眼花缭乱的治疗药物、如雨后春笋般的临床试验及数据，让人们当前对于EGFR敏感型突变的整体“排兵布阵”陷入困惑，哪怕是一线的治疗选择也陷入纠结。
治疗方法很多，有纷争不要紧，今天我们再来来个“火上浇油”的举动，介绍一个新的一线治疗思路——Lazertinib（一种EGFR三代药靶向药）+Amivantamab（一种EGFR、MET双靶点单抗）。
奥希替尼耐药之后出现C797S和T790M顺式突变的时候，有一种治疗选择，Brigatinib（AP26113）+西妥昔单抗的联合治疗，其治疗原理是小分子EGFR-TKI与大分子的EGFR单抗联合，内外夹攻，让细胞表面的EGFR基因的产物失去活性，发生EGFR突变的肿瘤细胞就不能再向内传达“繁殖”的信号，“超生游击队”也就从此退出历史舞台。
但是，要知道这两个药物，前者没有在国内上市，而且是ALK融合、ROS1融合、EGFR突变三方面的靶向药，缺少更高的针对性，而西妥昔单抗当前也没有在国内获批肺癌适应症，在个体化创新治疗方法可能冒着被同行指责的风险情况下，估计此类尝试基本上不会再有医生愿意使用。
在之前的文章中，我曾经用下面这两张图解释大分子MET抑制剂Amivantamab（JNJ-372）在MET扩增或者MET-14跳跃突变中的作用机理。
要知道，Amivantamab（JNJ-372）是EGFR和MET的双靶点大分子单抗类靶向药，在EGFR敏感型突变的患者治疗中，如果联合了EGFR三代靶向药Lazertinib，可以出现怎样的场景呢？
Lazertinib从细胞内部与EGFR进行不可逆的结合，限制受体发挥作用，Amivantamab从细胞外封闭EGFR的“信号接收装置”，让EGF或者TGF-α无法与EGFR结合，不能激活的EGFR是没有功能的EGFR（在肺上，不想被激活的EGFR才是好EGFR），也就是“内外夹攻”的方式让EGFR敏感型突变的肿瘤细胞没有办法通过这条途径施行无序繁殖。
还要说说近年才被提及的“有效深度”。我们认为肿瘤根据变化幅度可以有进展、稳定和好转的区分，但是同样是好转，缩小80%和40%还是有一定的区别的，对于可能获得降期手术的局部晚期、病灶对关键位置有侵犯或压迫的肿瘤，增加初期治疗的“有效深度”可能在治疗总体中会有更长远的收效，获取更大的治疗收益。而大小联合，内外夹攻的模式，提升“有效深度”值得期待。
与此同时，EGFR敏感型突变（19Del\L858R）出现一代药治疗的继发耐药原因排名最高的两个是什么呢？
（1）EGFR T790M突变，发生率50-60%，这个是三代药Lazertinib当仁不让解决的问题，一线选择三代药在亚裔中不一定占优势，但是和一三序贯却可以打个平手，选择三代药一线PFS较长的原因主要就在于可以抑制T790M突变的出现，从而推迟了大部分人的首次耐药出现。
（2）MET扩增，发生率10-20%（三代药耐药之后更高一些），这个是EGFR靶向药无法控制的变异类型，确是双靶点单抗Amivantamab的靶点。
如果在治疗初期就直接阻断了两种高频继发耐药基因的出现，Lazertinib+Amivantamab的联合治疗的中位有效时间能否出现远超现有一线靶向治疗的结果呢？我们可以拭目以待，还未开始治疗的患者也可以有机会亲身参与。目前全国范围内正在开展一项名为“一项在 EGFR 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价Amivantamab 和 Lazertinib 联合给药对比奥希替尼或 Lazertinib 单药一线治疗的 III 期、随机研究（73841937NSC3003）”。
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