高血压是人类健康的“杀手”，原发性高血压病是一种需要不断甚至终身治疗的慢性疾病，可谓是一场“持久战”。我们知道，目前的医疗科技水平无法“完全治愈”高血压，同时，根据最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》数据显示，我国≥18岁居民的高血压患病率为27.5%，总人数约高达3亿人，我国的高血压防治现况不容乐观。

关于高血压的治疗，一般临床上认为，只要患者能够耐受，血压降得越低越好。这一观点影响了大部分医生，也影响了很多患者。但是，许多学者认为这些观点是错误的。血压与众多心血管事件存在“J”型（或称为“U”型）现象，即在一定程度上降压对患者有利，但血压低于某一水平反而对患者不利。一般认为，收缩压（SBP）低于120mmHg、舒张压（DBP）低于60mmHg时，患者的心血管事件发生风险将出现上升现象[1]。因此，并不是血压降得越低越好。

但是，近两年公布的许多大型临床研究均佐证：血压越低患者心血管收益越佳，且降压治疗“似乎没有下限”。因而，仍有许多医生呼吁，降压治疗仍应越低越好。

BPLTTC研究：SBP每降低5mmHg心血管获益也相对增加，即使低于120mmHg也仍旧如此

既往研究显示，药物降压治疗可在降低血压的同时，降低患者心脏病和卒中风险。然而，对于既往无心脏病或中风、血压低于高血压阈值（通常是140/90 mmHg）的人群，降压治疗是否也将带来同样的心血管获益，以往研究的证据尚无定论，同时世界各地的治疗建议相互矛盾。在2020年的ESC大会上公布的BPLTTC研究结果引起了广泛关注。

图1: Pharmacological blood pressure-lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure

该研究纳入了48个RCT研究共计348,854人，评估了SBP（SBP）每降低5 mmHg对于心血管事件的影响。入选人群被分为已患心血管疾病（CVD）组和无CVD组，同时根据每组的入组者初始血压水平再将其细分为7个亚组，SBP水平≤120、120-129、130-139、140-149、150-159、160-169、170及≥170 mmHg组。平均随访时间为四年[2]。

结果显示，SBP每降低5 mmHg，可使主要心血管事件的相对风险降低约10％，即使将SBP水平控制≤120mmHg的患者，也有持续性收益，这与“J”型曲线观点背道而驰。其中，卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和心血管死亡的风险分别降低13％、7％、14％和5％。

图2: SBP每降低5 mmHg对主要心血管事件的影响

该研究认为，即便在血压正常人群，也无论治疗者既往有无心脏病发作、卒中或无心脏病病史，药物降压治疗均可降低其心脏病发作和卒中事件风险。

最新研究：孟德尔随机分析支持“血压越低越好”这一观点

既往的观察型研究无法探索CVD与血压之间是否存在非线性影响，即部分患者可能存在一些遗传变异而导致的CVD，而与血压本身的阈值无关。这也是许多学者反驳“血压与众多心血管事件存在'J’型现象”的观点之一，观察型研究无法排出先天性的基因突变这一现象。同时，当高血压患者将SBP控制在120-130mmHg时，临床医生一般不建议患者继续进行降压治疗。

然而，血压与CVD之间究竟是“J”型曲线或是线性关联？这一问题，或许可以使用孟德尔随机化（MR）分析回答。2021年4月5日，来自英国的学者使用UK Biobank数据库中255714欧洲人的数据，通过非线性及线性MR分析纳入所有受试者的基因表达水平，对全基因组的关联分析，探讨血压与CVD之间是否存在非线性关系（包括J型曲线关系）[3]。

图3: Relationship Between Blood Pressure and Incident Cardiovascular Disease

该研究选择了253个遗传变异来代表基因表达水平对SBP及DBP的影响，同时也考虑到部分患者可能出现突发性冠状动脉疾病、卒中等突发事件，目前，尚无证据探索遗传突变对SBP和DBP与心血管预后之间的非线性关联。

该研究发现，从无偏倚遗传信息出发，SBP每升高10 mm Hg，发生CVD的风险就会增加49％（HR，1.49 [95％CI，1.38-1.61]），对冠状动脉疾病的评估也相似（HR，.50 [95％CI，1.38-1.63]和中风（HR，1.44 [95％CI，1.22-1.70]），男性和女性的结果相似。

图4: 考虑遗传变异后，SBP和心血管事件的非线性孟德尔随机化：（A）所有心血管事件（CVD）事件，（B）冠状动脉疾病（CAD），（C）中风。x轴上显示的是以mm Hg为单位的SBP值。y轴显示相应的心血管事件的危险比。灰线表示95％CI。

总之，这一项MR分析为“血压与CVD之间呈线性关系”这一观点提供了证据，证明即使对没有高血压的人群，进行降低血压的公共卫生干预措施，也将在CVD的一级预防中具有相当大的益处。

可以说，该研究结果依旧在反驳“J”型曲线观点。但仍有许多学者认为，既往众多研究皆是以SBP为主要指标，而“J”型曲线观点多支持以DBP为主要指标。1993年，一项日本学者的研究发现，无并发症的高血压患者，DBP在80-84 mm Hg范围内，卒中再发生率最低（3.8%每人年），低于或高于这个范围的DBP水平，卒中再发率均较高，分别为9.2%每人/年和9.4%每人/年，伴有血栓性疾病的患者，舒张压在85-89 mm Hg之间卒中再发率最低，而对于伴有腔隙性脑梗死患者DBP在80-84 mm Hg之间卒中再发率最低，因此，DBP与卒中发生风险呈“J”形曲线关系[4]。

这是最初提出“J”型曲线观点的主要证据之一。然而，近三十年来随着统计学与医疗科技的发展，DBP与CVD之间的“J”型曲线观点是否还能如此“坚定”呢？

颠覆性研究：迄今最大型的遗传分析发现，即使舒张压降低到50mmHg以下，也不会增加CVD发生的风险

2021年3月，来自美国的学者同时使用MR分析，纳入5个队列（中位年龄为60岁）的47407例受试者，探索DBP与CVD（尤其是心肌梗死）之间的关联形状。这是迄今为止，全球关于DBP与CVD之间最大型的遗传研究[5]。

图5: Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses of the Association Between Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Events

MR分析是利用遗传变异，来研究暴露因素和疾病结果的因果关系。遗传变异是在受孕时随机分配的，一般不会受到整个生命中环境因素的影响，因此与传统的观察性研究相比，MR分析不太容易受到混杂因素和反向因果关系的影响。而在该研究中，研究人员发现DBP对CVD的影响是线性的，并且没有遗传学证据表明DBP与CVD结果之间呈J形或U形联系，也没有证据表明SBP对CVD具有非线性遗传作用。

该研究首先使用传统的MR方法测试了BP（舒张压和收缩压）与预后之间的线性关联，然后是最新的非线性MR分析，以进一步评估这种关系形状是否合理。在线性MR中，研究人员发现BP上升对所测试的所有主要心血管结局的风险具有显着影响。实际上，当通过新技术从无偏倚遗传信息出发时，BP对CVD事件的因果影响更加趋向于线性关联。

图6: 基于非线性MR分析的DBP与MI形状敏感性分析

该研究认为，DBP没有所谓的正常下限值，并且在这项基因分析中，也没有证据表明降压治疗会使DBP“过低”。同时，当患者的舒张压读数低至50mmHg时，没有遗传证据表明这会增加CVD的患病风险。该研究结果与对随机SPRINT（收缩压干预试验）的事后分析相一致。

写在最后

近几年，临床多认为，血压控制并非越低越好，同时，许多学者认为SPRINT研究提示强化降压可以更多获益，尚属孤立证据，且其结论不具有普适性。因此，不顾患者具体情况、盲目追求过低的血压目标值很可能弊大于利。尽管人们对高血压患者降低DBP可增加心血管风险，仍存在担忧，但越多越多的证据开始反驳J型曲线观点。相信在未来，会有更多、更权威的研究对个中真相进行“揭秘”，或有望改变临床实践中高血压患者的管理模式。

参考资料

1. Sleight, P. et al. Prognostic value of blood pressure in patients with high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial study. J Hypertens 27, 1360-1369, doi:10.1097/HJH.0b013e32832d7370 (2009).

2. Rahimi, K. et al. Investigating the stratified efficacy and safety of pharmacological blood pressure-lowering: an overall protocol for individual patient-level data meta-analyses of over 300 000 randomised participants in the new phase of the Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC). BMJ Open 9, e028698, doi:10.1136/bmjopen-2018-028698 (2019).

3. Malik, R. et al. Relationship Between Blood Pressure and Incident Cardiovascular Disease. Hypertension 0, HYPERTENSIONAHA.120.16534, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16534.

4. Irie, K., Yamaguchi, T., Minematsu, K. & Omae, T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. Stroke 24, 1844-1849, doi:10.1161/01.str.24.12.1844 (1993).

5. Arvanitis, M. et al. Linear and Nonlinear Mendelian Randomization Analyses of the Association Between Diastolic Blood Pressure and Cardiovascular Events: The J-Curve Revisited. Circulation 143, 895-906, doi:10.1161/circulationaha.120.049819 (2021).

高血压治疗新见解：舒张压不存在“危险低值”

参考资料

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