26岁癫痫女子，反复自发性流产，一问病史竟是......
*仅供医学专业人士阅读参考
这个病因，你能想到吗？
癫痫是神经系统的常见疾病之一，但癫痫患者出现自发性流产，这个原因一定不能忽视！话不多说，我们直接来看看今天这个病例。
【基本资料】
患者女，26 岁。因反复四肢抽搐1+年，伴自发性流产1+个月入院。患者于 25岁时首次出现癫痫发作，规律服用拉莫三嗪（LTG）50 mg bid，持续1+年，后癫痫未发作。其在怀孕6+周时出现胎儿自行停止发育而行药物流产，胎儿因发生钙化性别不详。孕期该患者规律服用LTG 75 mg bid，怀孕期间无痫性发作，既往无怀孕及流产史。
【既往史】
5岁时因动脉导管未闭并行手术治疗，8岁时发现双侧腹股沟直疝行手术修补术，其精神发育及认知功能为正常水平。
【家族史】
1、其妹有癫痫病史18+年，规律服用LTG 75 mg bid，癫痫发作频率约为2～5次/年；其妹3岁时行心脏超声发现动脉导管未闭并行手术治疗；5岁时发双侧腹股沟直疝，行手术修补术。
2、患者母亲56岁，无癫痫发作病史及精神发育迟滞病史，孕2产2。
3、患者外婆曾共怀12胎，有8次自然流产，胎儿性别未知。曾生下一名男婴，在其6+个月时夭折，死亡原因不明确。
【辅助检查】
血常规、肝肾功能、凝血功能、免疫功能均未见异常。
MRI示：双侧侧脑室壁多发小结节灶；右侧脑室前角及左侧脑室后角旁点片状信号。
图1：a.患者 T1WI 相示双侧不对称脑室旁灰质结节异位；b. 患者T2WI 相；c.患者 FLAIR 相。
【病史回顾，豁然开朗】
回顾病史发现，患者症状为癫痫发作，既往有主动脉导管未闭、双侧腹股沟疝病史，此次因妊娠6+周出现自发性流产就诊，其外婆亦有反复自发性流产病史。头部 MRI 示灰质异位症可能，我们此刻最能想到家族遗传性疾病。
对，没错！那就是脑灰质异位（Heterotopia gray matter，HGM），该病是一种较少见的神经系统先天发育异常，室旁结节型灰质异位症（Periventricular nodular heteropia，PNH）是最常见的类型，其中多数出现在侧脑室旁，约占33%，首次发作年龄可小于10岁，常见于20岁以后发病，多见于女性，常表现为X-连锁的常染色体显性遗传，男性多数不能存活死于宫内，大多数该型患者智力及精神可正常，约有80%～90%的患者可发作癫痫，其癫痫发作形式多样，最常见的类型为局灶性发作，从轻到重甚至出现难治性癫痫。PNH通常与FLNA 基因突变有关，以X-连锁方式遗传，受影响的女性将变异基因传给每个孩子的风险为50%。
因该病多为女性家族性遗传，我们又对患者的妹妹和患者的母亲进行磁共振检查以及家庭基因检测：其妹MRI示双侧脑室沿壁弥漫条带状灰质信号影，双侧顶叶异常信号影（左侧为甚）；在患者以及其家庭成员中进行基因组 DNA 的芯片捕获高通量测序检测中，其结果显示FLNA基因（参考序列：NM-001456.3）外显子8处的无义突变（c.1119C>G），在该患者、其妹、其母亲中均发现该基因的突变。
图2：其妹的MRI：d.轴向T1WI期双侧不对称室旁结节灰质; e.患者轴向T2W相; f. 患者FLAIR相。
【最后诊断】
① 症状性癫痫，局灶性起源伴意识丧失；② 家族性脑室旁结节性灰质异位症 FLNA基因突变。
【治疗与随访】
诊断明确后，我们继续予以患者口服LTG 5 mg bid，癫痫控制良好。患者于自发性流产后3个月已行子宫纵隔切除术，随访患者后，得知患者目前已成功孕育女儿。
【讨论】
1、患者及其外婆为什么反复发生自发性流产？
PNH 通常与FLNA基因突变有关，其位于Xq28上，在100%的X-连锁的双侧 PNH 家族患者中可以检测到，散发患者中仅有26%可检测到，以 X-连锁方式遗传，受影响的女性将变异基因传给每个孩子的风险为50%，在大多数男性中，这种变异是产前或新生儿致命的，存活下来的男性通常不携带变异基因。通过基因组 DNA 的芯片捕获高通量测序检测中，在该家族中发现了的FLNA外显子8处的无义突变（ c.1119C>G），使位于373位上的Tyr改变成Ter（p.Tyr373Ter），导致高度保守的酪氨酸蛋白生成受阻，产生截断蛋白，从而对整个肌动蛋白的生成、结构以及功能产生了较大的影响，导致了该家族的 PNH。
2、患者除了主要症状癫痫外，和其妹同为动脉导管未闭以及腹股沟疝的原因？
FLNA 为广泛表达的 280kD 二聚体蛋白质（肌动蛋白结合蛋白），参与各种细胞功能，如信号转导、细胞迁移和粘附等，其突变可引起各系统畸形表现，包括神经运动发育不良、心血管畸形、骨骼发育不良、肺部间质性疾病、血液系统、消化系统等相关系统畸形。FLNA 突变在结构性心脏畸形中，最常见的是动脉导管未闭PDA 和瓣膜异常。在本病例中，患者及其妹均出现了动脉导管未闭以及结缔组织发育畸形出现腹股沟疝等症状。
3、既然该病为家族性女性遗传，那为什么患者母亲没有出现症状？
先证者母亲虽有 FLNA 基因的杂合突变却无明显的临床症状，该突变为无义突变（功能丧失突变），而导致的无义蛋白介导的相关 mRNA 的衰变，很有可能产生的不是缺失关键域的蛋白质，例如整合素结合位点和 FLNA 中的同源二聚体结构域等重要的区域，使得蛋白功能部分保留，从而患者母亲并未出现相应的症状。
【总结】
对于自发性流产患者应考虑家族性遗传病可能，宜仔细询问患者家族史并进一步完善基因检测，有利于该病的早期筛查诊断，建议若已在受影响的亲戚中鉴定出致病变异，则可通过分子遗传学检测进行产前诊断；在妊娠 24 周可通过影像学检查来观察脑室周围结节以预防自发性流产。
参考文献：
[6] Zajac-Mnich M, Kostkiewicz A, Guz W, et al. Clinical and morphological aspects of gray matter heterotopia type developmental malformations. Pol J Radiol, 2014, 79: 502-507.