NEJM和JAMA连续发文，消化道肿瘤治疗谁忧谁喜？| 热心肠日报
今天是第1784期日报。
NEJM：纳武单抗显著降低食管癌或胃食管交界处癌的术后复发风险
New England Journal of Medicine[IF:74.699]
① 794名接受新辅助放化疗及手术切除后仍有病变残留的食管癌或胃食管交界处癌患者随机分为2组，532名接受纳武单抗治疗，262名接受安慰剂治疗；② 中位随访24.4个月，纳武单抗组患者的中位无病生存期为22.4个月，显著高于安慰剂组患者的11.0个月（HR=0.69）；③ 纳武单抗组与安慰剂组的3级或4级不良事件发生率分别为13%及6%，药物或安慰剂相关不良事件导致的试验中止率分别为9%及3%。
Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer
04-01, doi: 10.1056/NEJMoa2032125
【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项随机双盲安慰剂对照3期临床试验结果，在794名接受新辅助放化疗及手术切除后仍有病变残留的食管癌或胃食管交界处癌患者中，纳武单抗治疗（前16周注射240mg剂量，每两周一次，之后注射480mg剂量，每四周一次）可显著延长无病生存期，并显著降低复发或死亡风险。（@szx）
JAMA：塞来昔布并未改善标准辅助化疗方案下的结肠癌无病生存期
JAMA[IF:45.54]
① 2526名接受手术切除后的III期结肠癌患者随机分为4组，在3或6个月的辅助FOLFOX化疗方案的基础上，口服塞来昔布或安慰剂，持续3年；② 中位随访6年期间，塞来昔布组与安慰剂组的3年无病生存率分别为76.3%及73.4%，5年总生存率分别为84.3%及81.6%，两组之间均无显著差异；③ 塞来昔布对无病生存率的影响不因辅助化疗持续时间而变化；④ 塞来昔布组与安慰剂组的高血压发生率分别为14.6%及10.9%，2级以上肌酐水平增加的发生率分别为1.7%及0.5%。
Effect of Celecoxib vs Placebo Added to Standard Adjuvant Therapy on Disease-Free Survival Among Patients With Stage III Colon Cancer: The CALGB/SWOG 80702 (Alliance) Randomized Clinical Trial
04-06, doi: 10.1001/jama.2021.2454
【主编评语】JAMA上发表的一项3期临床试验结果，对2526名接受术后辅助化疗（FOLFOX方案）的III期结肠癌患者进行为期3年的口服塞来昔布或安慰剂干预，在中位随访的6年期间，塞来昔布并未显著延长患者的总生存率，也未显著增加患者的3年无病生存率。（@szx）
浙江大学团队：前药纳米颗粒可用于治疗结直肠癌
Biomaterials[IF:10.317]
① 将人拓扑异构酶I抑制剂SN38与低聚ε-己内酯（oligoCL）通过酯酶键形成oligoCL-SN38，随后包埋在外源性聚合物基质，获得可注射的SN38负载纳米颗粒；② 前药纳米颗粒在血液循环中足够稳定，在细胞内酯酶的作用下释放活性药物；③ 多种结直肠癌模型中，纳米药物导致持久的肿瘤消退，疗效优于目前标准的治疗方法CPT-11，且副作用小，血性腹泻发生率低，结肠损伤减轻；④ 纳米颗粒的给药方式导致SN38在瘤内浓度显著增加，有助于提高抗肿瘤疗效。
Tuning the efficacy of esterase-activatable prodrug nanoparticles for the treatment of colorectal malignancies
02-03, doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120705
【主编评语】浙江大学王杭祥团队在Biomaterials发表文章，研发出一种实用有效的人拓扑异构酶I抑制剂SN38的给药方法，形成前药纳米颗粒，显著提高结直肠癌瘤内的活性药物浓度，提高抗肿瘤疗效。结果显示，精确设计的治疗纳米颗粒能够提高疗效，解决肿瘤复发的风险，提高药物耐受性，或是一种药物的理想递送方式。（@爱的抉择）
Nature子刊：大肠癌中，EGFR是致癌性MAPK信号通路的放大器
Nature Cell Biology[IF:20.042]
① 利用KRAS和BRAF突变型结直肠癌（CRC）病人的样本培养类器官（POD），POD与体内肿瘤类似，能够模拟治疗反应，且与活细胞显微镜兼容；② 利用基于荧光共振能量转移（FRET）的ERK生物传感器EKAREN5，在PDO中建立单细胞分辨率的药物反应的实时定量评估；③ 在没有EGFR活性的条件下，癌基因驱动信号受限，不足以维持充分的增殖能力；④ 在PDO和体内，上游EGFR活性大幅放大KRAS或BRAF突变的MAPK途径的信号转导效率，进而促进肿瘤生长。
Quantifying single-cell ERK dynamics in colorectal cancer organoids reveals EGFR as an amplifier of oncogenic MAPK pathway signalling
04-01, doi: 10.1038/s41556-021-00654-5
【主编评语】在KRAS和BRAF突变型的结直肠癌（CRC）中，直接靶向下游MAPK通路来抑制ERK激活已经被证明不能成功，但是抑制EGFR等联合治疗取得例良好的效果。Nature Cell Biology近期发表的文章，通过对结直肠癌病人的类器官建立单细胞ERK动态定量测量，发现EGFR活性放大KRAS或BRAF突变的MAPK通路的信号转导效率，促进肿瘤生长。文章揭示出在KRAS和BRAF突变型CRC治疗中，EGFR抑制剂作为联合治疗时发挥作用的机制。（@爱的抉择）
结直肠癌中DNA损伤反应通路
Clinical Cancer Research[IF:10.107]
① 9321例结直肠癌病人中，1290例（13.8%）是缺陷性DNA损伤反应-突变型（DDR-MT）；② 高微卫星不稳定（MSI-H）的病人中DDR-MT的比例显著高于微卫星稳定（76.4% vs 9.5%）；③ 右侧原发肿瘤、RAS野生型、BRAF突变型和CMS1亚组具有更高比例的DDR-MT频率，与DDR相关基因的表达具有相关性，不过这些关联在不同MSI状态中具有差异；④ 与DDR-野生型相比，DDR-MT肿瘤具有更高的突变负荷和免疫相关通路的基因表达，且不依赖于MSI的状态。
The landscape of alterations in DNA damage response pathways in colorectal cancer
03-25, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3635
【主编评语】缺陷的DNA损伤反应（DDR）是癌症的一个标志，导致基因组不稳定，与化疗敏感性有关。其是否影响结直肠癌患者的临床病症尚不清楚。Clinical Cancer Research近期发表的文章，通过对9321例结直肠癌（CRC）病人进行转录组分析，表征出具有DDR相关基因突变的CRC病人亚型，这些患者通常具有MSI-H的肿瘤，而无论肿瘤的MSI状态如何，都表现出激活的免疫信号。这些发现或有助于对该亚型的CRC患者制定个性化的治疗策略。（@爱的抉择）
中山大学团队：lncRNA MNX1-AS1促进结直肠癌进展
Cancer Research[IF:9.727]
① 配对的结直肠癌（CRC）和正常组织进行转录组分析，鉴定出新的结直肠癌相关lncRNA——MNX1-AS1，其在CRC中表达显著升高，与较差的预后相关；② MNX1-AS1结合并激活多功能RNA/DNA结合蛋白YB1，抑制其泛素化和降解，促进CRC细胞的增殖；③ MNX1-AS1敲低导致的差异表达基因与YB1的转录靶点具有较大的重叠，YB1敲低和MNX1-AS1缺失都导致细胞的存活降低；④ MYC结合于MNX1-AS1的启动子，激活转录；⑤ 肿瘤模型小鼠中，抑制MNX1-AS1能降低CRC的增殖。
MYC-activated lncRNA MNX1-AS1 promotes the progression of colorectal cancer by stabilizing YB1
03-29, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3747
【主编评语】中山大学癌症中心的Xu Rui-Hua和Zhao Qi合作在Cancer Research上发表文章，通过对21个配对的结直肠癌（CRC）肿瘤组织和正常组织进行转录组分析，鉴定出新的lncRNA MNX1-AS1。研究发现，MYC结合并激活MNX1-AS1的转录，MNX1-AS1结合并激活YB1，抑制其泛素化和降解，从而促进CRC细胞的增殖，促进肿瘤进展。提示我们MYC-MNX1-AS1-YB1轴可能是结直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。（@爱的抉择）
Notch调控的DC可限制炎症相关的结直肠癌变
Cancer Immunology Research[IF:8.728]
① 野生型免疫细胞抑制癌变进展，降低腺癌的发生率，而泛Notch或Notch2缺陷的免疫细胞或树突状细胞（DC）则促进结肠炎和结直肠癌（CRC）的发展；② Notch2信号缺陷不仅损伤cDC的终末分化，而且下调CCR7表达，降低DC迁移，抑制抗原交叉递呈给CD8+ T细胞，移植Notch激活的DC可限制炎症相关癌变进展；③ CRC中，浸润的cDC1和Notch2信号具有相关性，GMDS突变CRC中，CCR7表达和cDC1特征基因的表达下调；④ cDC1特征基因表达下调与CRC预后较差相关。
Notch-regulated Dendritic Cells Restrain Inflammation-associated Colorectal Carcinogenesis
01-13, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0428
【主编评语】常规的树突状细胞（cDC）在T细胞抗肿瘤反应中起着重要作用。Cancer Immunology Research近期发表的文章，在结肠炎相关的结直肠癌小鼠模型中研究Notch调节的DC免疫应答。该模型中，Notch/Hes1信号在上皮中下调，且模拟人类结直肠癌中GMDS突变导致的表型。研究发现Notch2信号在cDC1介导的抗肿瘤免疫中具有重要作用，Notch2控制的DC可限制炎症相关结肠癌的发展。（@爱的抉择）
国内团队：结肠癌中m6A修饰表征不同的肿瘤微环境免疫谱
Theranostics[IF:8.579]
① 从1307个结肠癌样本鉴定出3种m6A修饰模式，各自与不同的临床结果和生物学通路具有相关性；② m6A修饰模式分别对应肿瘤微环境中免疫炎症、免疫排斥和免疫沙漠这3种免疫图谱；③ 根据m6A相关基因特征进行评分，大肠癌患者可分为高分和低分组；④ 低分组具有生存期延长、免疫浸润增加的特征，同时与较多的肿瘤突变负荷、PD-L1表达和SMGs突变频率高有关；⑤ 三个独立的免疫治疗群体中，低分组患者具有更好的免疫应答和持久的临床益处。
m6A regulator-based methylation modification patterns characterized by distinct tumor microenvironment immune profiles in colon cancer
01-01, doi: 10.7150/thno.52717
【主编评语】近期的研究发现RNA的m6A修饰在肿瘤发生和发展中具有重要的生物学意义。然而，m6A修饰是否参与免疫调节和肿瘤微环境（TME）形成，目前尚不清楚。山东第一医科大学附属山东省立医院的李乐平和山东大学齐鲁医院的Chen Hao团队合作在Theranostics发表文章，通过对1307个大肠癌样本进行m6A分析，发现m6A修饰与TME的多样性和复杂性显著相关，定量评估单个肿瘤的m6A修饰模式将有助于我们对TME特征的理解，促进更有效的免疫治疗。（@爱的抉择）
反式脂肪酸摄入或增加乳腺癌风险
BMC Medicine[IF:6.782]
① 纳入318607名妇女，调查饮食TFA摄入情况，中位随访8.1年期间发生13241例乳腺癌病例；② 相比于ITFA摄入量最低者，ITFA摄入量最高者的乳腺癌风险显著增加14%，ITFA主要类型——反油酸也与乳腺癌风险增加显著相关；③ 相比于RTFA摄入量最低者，RTFA摄入量最高者的乳腺癌风险显著增加9%；④ 对于具体的RTFA种类，共轭亚油酸及反式棕榈油酸的摄入与乳腺癌风险增加显著相关；⑤ TFA摄入与乳腺癌风险的关联不受绝经状态、BMI、乳腺癌亚型等因素影响。
Dietary intake of trans fatty acids and breast cancer risk in 9 European countries
03-30, doi: 10.1186/s12916-021-01952-3
【主编评语】BMC Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过30万名女性随访8年左右后发现，反式脂肪酸（TFA）的摄入——包括工业反式脂肪酸（ITFA）及反刍动物反式脂肪酸（RTFA）与乳腺癌风险增加相关。（@szx）
感谢本期日报的创作者：szx，爱的抉择