改变免疫治疗使用时间，显著延长肝癌患者总生存

免疫治疗自面世以来，对于肿瘤治疗产生了深远的影响，但其多在晚期癌症患者中使用。尽管全身系统性治疗的发展非常成功，但是手术仍然是最有效的治疗策略，也是唯一可能根治疾病的手段。随着对免疫治疗研究的深入，越来越多的研究证明，对于早期患者，也可通过免疫治疗获益，甚至获得更好的总生存。到目前为止，ICI在新辅助治疗阶段的使用还非常有限。然而在肿瘤免疫治疗的这个大背景下，新辅助免疫治疗可能有更突出的优势：当原发肿瘤还在的时候，抗原的暴露会极大增强肿瘤特异性T细胞反应的程度和持续时间。由此，新辅助免疫治疗应运而生。

Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，获批上市的第一个适应症为转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous Squamous Cell Carcinoma，CSCC）。今年2月底，Cemiplimab再度获批一线治疗PD-L1高表达晚期非小细胞肺癌。近日，在正在开展的AACR会议上，Cemiplimab新辅助治疗晚期肝癌也观察到不错的疗效。

在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。

本研究的主要终点为显著的肿瘤坏死，定义为切除肿瘤的坏死>70%；次要终点包括手术延迟、总缓解率、不良事件(AEs)和淋巴细胞浸润的变化。患者在治疗过程中接受治疗前活检和定期采血，以进行探索性分析，包括多重免疫组化和单细胞蛋白质组学和转录组学分析。最后一位入组的患者于2020年12月28日接受了手术切除。

结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。研究人员在基线和免疫治疗完成后的病理评估和3D MRI上观察到类似的坏死程度变化模式，初步病理评估表明免疫细胞浸润与肿瘤反应之间存在联系。

Cemiplimab显示了可耐受的安全性：90.5%的患者在围手术期出现了治疗紧急不良反应 (TEAE)，最常见的包括增加的天冬氨酸转氨酶增加（28.6％; n = 6），丙氨酸转氨酶增加（14.3％; n = 3），血肌酸磷酸激酶增加（14.3％; n = 3），便秘（14.3％; n = 3）和疲劳（14.3％；n = 3）；28.6%的患者出现3级TEAE，最常见的包括血肌酸磷酸激酶升高（9.5％；n = 2），天冬氨酸转氨酶升高（4.8％；n = 1），低白蛋白血症（4.8％；n = 1）。1例患者在新辅助治疗期间经历了3级肺炎，手术推迟了2周。

这是迄今为止报道的肝癌新辅助PD-1靶向单药治疗最大的试验，而本项研究的病理反应数据支持更大规模的试验，以确定与生存改善相关的最佳临床终点，并评估围手术期PD-1治疗的效用和安全性。

参考资料REFERENCE

Marron T, Gunasekaran G, Tabrizian P, et al. Neoadjuvant cemiplimab demonstrates complete pathological responses in hepatocellular carcinoma. Presented at: AACR Annual Meeting 2021; April 10-15, 2021; Virtual. Abstract CT182.

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