「吴Q」最需要的不是公关团队，却竟然是它！| 协和八

小编按：

小编最近药理复习考试有点上头，因此，当初看到这个事件的第一反应——竟然是想给大家进行一次「正经」的医疗科普，啊，谁来救救孩子！

不过小编也要声明一下，「吴Q」事件或涉及法律相关内容，小编不是专家，医疗也不是法外之地，因此对于事件本身，小编便不多予讨论。而且，本文绝不是为了蹭某外国男明星新闻的热点，只是希望大家吃瓜也能有所收获~

特此声明，望周知。

有一种神奇的药物！

它能让人不再乏力！！不再疲软！！

协和柱哥

它就是枸橼酸西地那非

啊，伟大的西地那非

成就无数人的幸福生活

而同时它也是——

治疗肺动脉高压的神奇药物

图片来自网络

西地那非的研发，其实是一个「有心栽花花不开，无心插柳柳成荫」的故事。

上世纪八十年代，心血管领域的科学研究与药物研发就像现在的肿瘤免疫领域一样火热。虽然当时硝酸甘油这一治疗心绞痛的「老大哥」已然横空出世许多年，但因其容易产生耐受性而失效，因而无法长期应用于心血管疾病的治疗。人们致力于寻找治疗心血管疾病的「后浪」，希望能努力把前浪拍在沙滩上。

美帝某不愿透露姓名的药企，从硝酸甘油的作用机理（详见下图）着手研发新药。

硝酸酯类的作用原理是：它可以在人体内降解产生NO，激活GC促进cGMP的合成。cGMP是细胞内的第二信使，它能减少Ca²⁺内流和内质网中的Ca²⁺释放，从而降低细胞内Ca²⁺浓度，松弛血管平滑肌，进而改善冠脉血供，降低心脏后负荷，起到改善心血管症状的效应。

既然硝酸酯类能通过「开源」——增加cGMP合成——以缓解心绞痛，那就再试试节流呗。

两千多年前的《大学》就已经告诉我们：生财有大道，生之者众，食之者寡，为之者疾，用之者舒，则财恒足矣。

如果有药物能做到节流（减少cGMP的降解），那也一定能达到（生很多财）提高cGMP水平、舒张血管治疗心绞痛的目标。

硝酸酯类与西地那非治疗心绞痛的机制示意图 手绘by DT

图注：GTP，三磷酸鸟苷；GC，鸟苷酸环化酶；cGMP，环磷酸鸟苷；GMP，磷酸鸟苷；NO，一氧化氮；PDE5，磷酸二酯酶5；Ca2+，钙离子。

可惜药物的临床效果就像钱包余额一样，丝毫不以人的意志为转移。

严格的临床试验数据显示：PDE5抑制剂西地那非（Sildenafil）与老大哥硝酸甘油比，不仅治疗心绞痛的疗效差，而且半衰期短——可以说是一无是处。

曾经被寄予厚望的「后浪」，却连老大哥的背影都追不上，似乎只能黯然退场……

图片来自网络

然而这时，研究人员发现一些受试者在结束临床试验时纷纷表示不舍，并露出神秘且意味深长的笑容。

一位受试者回访时羞羞地说：「自从俺吃了这个药，再也不怕交公粮了。」

虽然没有人知道土生土长的美帝受访者为什么说了这样地道且带着浓厚土味的普通话，（因为这是笔者瞎编的），但这一意外的「副作用」的发现，让西地那非摆脱了像其他临床研究失败的药物一样只能进入垃圾堆的命运。

从原理上讲：西地那非的扩张血管效应在有cGMP和PDE5的地方均可发挥作用，因而同样可以作用于阴茎血管和海绵体平滑肌，带来局部充血量的增加，改善勃起功能障碍（ED）。

从此，世界上少了一个研究失败的药物，却多了无数个幸福的家庭。

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如果说西地那非治疗ED作用的发现是一个「意外」，那西地那非治疗肺动脉高压（PAH）的尝试则显得有些不忘初心的意味。

研究发现：在PAH中PDE5的表达上调，这可能造成了肺血管的收缩和血管内皮的异常增殖。

于是，西地那非擦干眼泪，走出舒适区，回到自己曾经折戟沉沙的心血管领域，立志再战心血管，打赢PAH！

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相比于上次的败北，西地那非治疗PAH的效果经受住了RCT的考验。

2005年，NEJM发表了西地那非治疗PAH随机、双盲、对照临床试验的结果：西地那非可以改善肺动脉高压患者的运动能力、降低平均肺动脉压、改善心功能。由于西地那非半衰期短（约5-6小时），故用药周期较短，每日需服用3次，2021年中国肺动脉高压指南推荐的西地那非用法为20mg tid。

西地那非后，又有更多针对NO-cGMP通路的PAH靶向药「后辈」问世，如PDE5抑制剂他达拉非（Tadalafil）、伐地那非（Vardenafil），sGC激动剂利奥西呱（Riociguat）。

此外还有针对其他PAH治疗靶点——内皮素途径和前列腺素途径的许多药物问世，并取得了优秀的疗效，改善了无数PAH患者的生存期和生活质量。

需要注意的是，虽然联合用药的效果在治疗PAH中已经有大量证据证实，但同一通路同向效用的药物是不能联用的（如西地那非与硝酸酯），以避免过犹不及的副作用。

除PAH和ED外，西地那非还在多个系统的疾病中显示出了治疗潜力，包括先兆子痫、雷诺综合征、肾小球肾炎、胃食管功能异常等疾病，但大多仍处于临床研究阶段，未来仍需要更坚实的临床证据来证实！

好的，讲完了！

没瓜，散会！

参考文献

[1]中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组, & 全国肺动脉高压标准化体系建设项目专家组. (2021). 中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版). 中华医学杂志, 101(01), 11-51.

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[4]Wong MW, Hung JS, Lei WY, Yi CH, Liu TT, Chen CL. Influence of sildenafil on esophageal motor function in humans: Studies using high-resolution manometry. Neurogastroenterol Motil. 2020 Jul;32(7):e13840. doi: 10.1111/nmo.13840. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32329184.

[5]Roustit M, Giai J, Gaget O, Khouri C, Mouhib M, Lotito A, Blaise S, Seinturier C, Subtil F, Paris A, Cracowski C, Imbert B, Carpentier P, Vohra S, Cracowski JL. On-Demand Sildenafil as a Treatment for Raynaud Phenomenon: A Series of n-of-1 Trials. Ann Intern Med. 2018 Nov 20;169(10):694-703. doi: 10.7326/M18-0517. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30383134.

作者：北京协和医学院 唐明炜

编辑：大论是宏