Nature| 清华大学江鹏课题组揭示p53通过尿素循环调节氨代谢从而调控多胺的生物合成

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

清华大学生命科学学院江鹏课题组于2019年3月6日在《Nature》上发表题目为《p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controlspolyamine biosynthesis》的文章。

研究者发现肿瘤细胞突变相关基因p53可以通过抑制尿素循环来调节细胞内的氨代谢，从而抑制肿瘤细胞的生长。该研究将p53与尿素循环和氨代谢的过程联系起来，提出了尿素循环和氨消除过程在肿瘤发生发展中的重要性及其作为治疗靶点的可行性。

摘要

肿瘤细胞通常表现出异常的和活跃的代谢过程以满足其高生物遗传的需求。在上述背景下，氨往往伴随着肿瘤细胞代谢过程的增加而产生。然而，目前我们还并不清楚肿瘤细胞是如何处理多余的氨，以及氨的不断积累将会导致什么样的后果。本文发现，肿瘤抑制因子p53作为人类肿瘤中最常见的突变基因，可以通过抑制尿素循环来调节细胞内的氨代谢。p53通过对CPS1、OTC、ARG1转录水平的下调，在体内外均可抑制尿素生成同时清除氨，从而抑制肿瘤细胞的生长。相反的是，这些基因的下调也可以通过泛素连接酶MDM2介导的机制反过来激活p53。此外，氨的过度积累会导致多胺生物合成限速酶ODC在mRNA翻译水平显著下降，从而抑制多胺的生物合成和肿瘤细胞增殖。综上所述，上述发现将p53与尿素循环和氨代谢的过程联系起来，可以进一步揭示氨在控制多胺生物合成和肿瘤细胞增殖过程中的作用。

文中主要图片说明

图1 | 以p53为靶点的尿素循环相关基因的鉴定

图2 | p53调控尿素循环代谢并在肿瘤生长相关尿素代谢循环中发挥作用

图3| p53通过抑制尿素循环从而诱导氨积累进而阻断多胺的生物合成和肿瘤生长

图4| 氨抑制ODC1 mRNA的翻译

总结

在人体内，尿素循环的作用是消除体内蛋白质分解或含氮化合物合成过程中产生的过量氮和氨。与此同时，尿素循环酶还能控制一些肿瘤细胞的核苷酸代谢。本研究中，作者试图通过研究p53对尿素循环的影响来验证p53是否在肿瘤细胞相关氨代谢中发挥作用。研究发现，与野生型相比，在几种p53缺失的肿瘤细胞系中，三种尿素循环相关基因CPS1、OTC和ARG1的mRNA表达水平均有增加。结果提示我们，p53可以通过抑制尿素循环来调节细胞内的氨代谢，从而抑制肿瘤细胞的生长。该研究将p53与尿素循环和氨代谢的过程联系起来，阐明了尿素循环和氨消除过程在肿瘤发生发展中的重要性及其作为治疗靶点的可行性。