动脉粥样硬化斑块的愈合
动脉粥样硬化斑块一般是在数年或数十年间逐渐形成。而动脉粥样硬化疾病的血栓并发症则是突然发生，且经常无警示1。有观点认为急性冠脉综合征是由动脉粥样硬化斑块的破裂或表面糜烂发展而来，这是对涉及斑块活性、致血栓形成能力和愈合的这一过程的过度简化2,3。病理学研究表明，即使不是大多数，也有许多动脉粥样硬化斑块会变得不稳定但却不导致临床综合征4,5。急性冠脉综合征的发生很可能是因为动脉粥样硬化斑块不稳定（“活化”）和愈合（“钝化”）之间的平衡被打破。过去30年间的研究工作主要关注斑块不稳定的机制2,3。然而，急性心肌梗死或冠状动脉原因猝死的风险仍难以预测6，因此提示我们应对其他致病机制进行研究。最近，斑块愈合可能在动脉粥样硬化疾病自然史中发挥关键作用的观点得到了关注，部分原因是新成像技术的发展使我们能够对动脉粥样硬化斑块的形态特征进行体内研究7,8。本综述探讨了动脉粥样硬化斑块愈合的机制，其在动脉粥样硬化疾病进展和急性冠脉综合征发生中的作用，以及愈合过程的临床和潜在治疗意义。
斑块破裂、糜烂和愈合的机制
动脉粥样硬化斑块是由细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片组成，它们累积在动脉壁内膜内，形成脂质或坏死核心。核心被一层富含胶原的基质和内皮细胞覆盖的平滑肌细胞所包裹，称为纤维帽（图1A）。炎症细胞（主要是T细胞和巨噬细胞）浸润病变并参与斑块的进展和血栓形成，进而导致急性冠脉综合征1-3。血栓形成的两个最常见原因是斑块破裂和表面糜烂。当覆盖坏死核心的纤维帽裂开时，斑块即破裂，使得致血栓形成能力很强的核心暴露于血流。薄帽的纤维粥样斑块是一种坏死核心大，上面覆盖的纤维帽薄（＜65 μm），且纤维帽被活化巨噬细胞浸润的斑块，此类斑块被认为是易破裂斑块的原型1-3,9。斑块糜烂是在纤维帽未明显破裂的情况下，由内皮损伤或剥脱及覆盖在上面的血栓形成所导致。易糜烂的斑块往往蛋白聚糖含量多而脂质含量少，通常无明显的炎症浸润2,3,9。如果斑块破裂或糜烂在促进血栓形成的环境下发生，则会导致亚闭塞（subocclusive）或闭塞性血栓形成，进而引起有症状的急性冠状动脉事件；如果是在其他环境下发生，并且抗血栓因素占优势，则会抑制血栓形成，并且斑块愈合1,10。
图中显示的是动脉粥样硬化斑块的破裂和愈合阶段。图A中斑块的横截面显示了包含脂质及坏死碎片（黄色）和巨噬泡沫细胞（粉红色细胞），并且被纤维帽（由富含胶原的基质和平滑肌细胞构成）包裹的中央核心。炎症细胞（包括单核细胞[淡紫色]和巨噬细胞[浅绿色]）浸润内膜。图B中显示的纤维帽破裂使得致血栓形成能力很高的坏死核心暴露，进而导致血小板激活、聚集和血栓形成。斑块糜烂是在内皮剥脱的情况下发生血栓形成，这一情况是无坏死核心的斑块的特征。如果患者具有功能正常的内源性纤溶系统，则纤维帽破裂或糜烂会触发一系列酶促过程，如内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶纤溶酶原激活物（u-PA），以及中性粒细胞和单核细胞释放弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，从而促进纤维蛋白分解和血栓溶解。在图C中，生长因子（如血小板源性生长因子BB[PDGF-BB]和转化生长因子β[TGF-β]）的释放以及P-选择素和基质细胞衍生因子1α（SCDF-1α）表达的增加刺激局部斑块平滑肌细胞发生增殖反应，以及来自下方中膜的平滑肌细胞和来自循环血液的骨髓源性平滑肌祖细胞发生归巢。增殖的平滑肌细胞又合成蛋白聚糖和Ⅲ型胶原，而它们形成了临时的细胞外基质。如图D所示，斑块完全愈合后，Ⅰ型胶原逐渐取代Ⅲ型胶原，并发生再内皮化。这一过程阻止了闭塞性血栓的快速发展，但可导致非闭塞性、富含脂质的斑块缓慢发展为引起狭窄的纤维性病变。
动脉粥样硬化斑块愈合是斑块破裂后发生的一个动态过程，可以防止血栓形成、促进斑块修复和恢复血管完整性。这一过程涉及循环血细胞、可溶性介质、局部斑块细胞和细胞外基质，包括三个主要且相互重叠的阶段：血栓溶解、肉芽组织形成和血管再内皮化。动脉粥样硬化斑块愈合不同于斑块稳定；愈合是在斑块破裂后的有限时间内发生，而稳定则是富含脂质的斑块逐步转化为纤维性和钙化斑块的过程。
研究者已经在人体内和血管壁机械损伤的实验模型中研究了动脉粥样硬化斑块愈合的机制（图1）11-14。在斑块破裂或糜烂后，致血栓形成的斑块成分（如坏死核心、组织因子和胶原）发生暴露，进而强有力刺激血小板的激活和聚集以及血栓的形成2,15，与此同时触发内源性纤溶，从而从生理上保持血管通畅10（图1B）。从临床研究和动物模型获得的数据表明，要避免形成持久存在的闭塞性血栓，我们需要完整且有功能的内源性纤溶系统，包括内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物16-18和尿激酶纤溶酶原激活物19，血栓内的中性粒细胞和单核细胞释放弹性蛋白酶和组织蛋白酶G（直接分解纤维蛋白）17,20，以及血液层流产生的分散效应21。纤维蛋白纤维的结构特性是决定对内源性溶栓的敏感性的另一个重要因素，粗纤维似乎比致密的细纤维更容易溶解22。
斑块破坏也激活了局部斑块平滑肌细胞的增殖反应，以及平滑肌细胞从下方中膜向内膜的迁移（图1C）。促进上述平滑肌反应的因素包括血小板释放生长因子（如血小板源性生长因子BB和转化生长因子β[TGF-β]）和丝裂原（例如凝血酶）23。此外，TGF-β的释放会刺激平滑肌细胞生成细胞外基质13,14。小鼠实验表明，黏附并聚集在损伤动脉壁上的活化血小板也可通过表达P-选择素和基质细胞衍生因子1α来刺激循环血液内的骨髓源性平滑肌祖细胞发生归巢12,24,25。在斑块愈合部位，增殖的平滑肌细胞合成临时的细胞外基质（肉芽组织），该基质富含蛋白聚糖和Ⅲ型胶原4,26（图1C）。斑块完全愈合后，Ⅰ型胶原逐渐取代Ⅲ型胶原，斑块表面完全再内皮化，最终形成新内膜27（图1D）。愈合周期完成后，动脉粥样硬化斑块可能会经历下一次不稳定和后续愈合周期，伴随新肉芽组织的累积。
斑块愈合的发生率和表型
目前报告的斑块愈合的发生率各有不同（从＜5%至＞80%），具体取决于检测方法、评估的血管床和临床表现4,5,7,8,28-31。
光学相干断层成像（OCT）、血管内超声和心血管磁共振成像（MRI）等新成像技术的引入使我们能够对动脉粥样硬化斑块的愈合情况进行体内评估7,8,28,30。使用这些技术开展的研究提示，在有动脉粥样硬化疾病慢性表现的患者中，不论是在冠状动脉7,8,29-31还是在非冠状动脉28血管床内，斑块愈合的发生率均明显高于临床稳定性常被急性事件中断的患者。病理学研究也有类似的发现。在对缺血性心脏病猝死患者的非罪犯病变进行的组织学研究中，一半以上的病变是临床上无症状且已经愈合的冠状动脉斑块4,5。非冠状动脉血管床的观察结果与这些发现一致。对短暂性脑缺血发作患者进行的一系列颈动脉MRI表明，在12个月随访时缺血性症状无复发的患者中，近90%患者的斑块破裂或糜烂愈合，而在之后发生脑血管事件的患者中，这一愈合趋势比较不明显28。
为什么一些破裂或糜烂的斑块不能愈合，并且导致血管闭塞，而另外一些斑块能愈合，并且进入静止期?了解愈合斑块的表型特征可能有助于理解促进斑块愈合的机制。在利用天狼猩红染色进行的组织病理学评估中，已愈合的斑块破裂通常检测出覆盖在破裂纤维帽上的新合成的Ⅲ型胶原（在偏振光下呈绿色），而纤维帽大部分为Ⅰ型胶原（呈黄色至白色）。这些病变可能有多层脂质和坏死核心，表明之前曾经发生过血栓形成和愈合（图2A）4,29。相比之下，已愈合的斑块糜烂则表现为独特的一层层致密胶原穿插着平滑肌细胞和蛋白聚糖，而没有证据表明纤维帽曾发生破裂4,29。在OCT图像上，愈合的斑块表现为信号丰富的异质多层，且光学信号强度与下面的斑块不同，因而形成特征性的洋葱样外观，旧纤维帽无中断或有中断（提示之前曾发生破裂）7,8,29（图2B至2F）。在Shimokado等开展的一项组织病理学研究中，在分析的多层病变中，有一半是已愈合的斑块破裂，一半是已愈合的斑块糜烂。大约2/3病例的这些病变有下方脂质核心，其余1/3病例的病变由纤维斑块构成29。尸检时，已愈合的颈动脉斑块的形态特征与已愈合的冠状动脉斑块相似，有多层纤维组织和富含脂质的坏死核心32。
在图A中，用天狼猩红染色，并在偏振光下查看的人冠状动脉粥样硬化斑块的横截面显示出已愈合的斑块破裂；大多数斑块胶原（Ⅰ型胶原）为黄白色，用于修复破裂斑块的松散排列的新胶原（Ⅲ型胶原）则为绿色。图B～F显示了已愈合的人冠状动脉斑块的典型体内OCT图像，可以观察到信号丰富的异质多层愈合组织（白色双头箭形），特征是不同于下方斑块的光学信号强度，因此使病变呈现特征性的多层“洋葱样”外观（图A来自Mann和Davies5的论文，已获得出版商许可）。
我们还可以对覆盖破裂或糜烂斑块的冠状动脉血栓进行评估，以获得愈合证据33。对111例冠状动脉原因猝死患者开展的病理学研究表明，在覆盖斑块破裂的血栓中，近一半无愈合证据，另外一半表现为愈合的不同阶段。而在覆盖斑块糜烂的血栓中，有85%以上表现为愈合的晚期阶段，其特征包括炎症细胞退化、平滑肌细胞浸润、蛋白聚糖沉积及血小板和纤维蛋白分层33。Geary等开展的一项研究34分析了对非人灵长类动物左侧髂动脉实施实验性血管成形术后出现的愈合性血栓，结果发现血栓被表达透明质酸和一种相关蛋白（多能蛋白聚糖）的平滑肌细胞取代，而我们已知透明质酸和多能蛋白聚糖特异性地参与糜烂的发病机制15,35。总之，这些观察结果提示，斑块糜烂发生愈合的可能性可能高于斑块破裂。微血管向内生长是血栓机化期间的一个常见特征，并且在愈合斑块中比在未愈合斑块中更为常见8。新生血管形成似乎是血栓机化的关键步骤（并且一般是组织修复的关键步骤），因为新的微血管可以向正在愈合中的组织输送氧气和营养36。
炎症和斑块愈合
炎症可促成或加剧动脉粥样硬化的血栓并发症，并且其机制已经过广泛研究，但炎症和斑块愈合之间的关联仍未完全阐明1,37。对人血管平滑肌细胞进行的一项研究表明，暴露于活化1型辅助T（Th1）细胞分泌的γ干扰素会抑制平滑肌细胞生成间质胶原并保持其完整性的能力，即使平滑肌细胞受到TGF-β最大程度刺激时也是如此，而修复纤维帽需要间质胶原（图3）23。此外，Th1细胞和巨噬细胞之间的交流（通过T细胞源性细胞因子CD40配体和巨噬细胞受体CD40之间的相互作用）可促进间质胶原酶（包括基质金属蛋白酶1、8和13）的生成，而间质胶原酶可促进间质胶原分解，削弱纤维帽38,39。这些吞噬细胞（称作M1巨噬细胞）是Th1反应中的一部分，并参与了促炎活动40。
相比之下，所谓的替代性M2巨噬细胞是被2型辅助T（Th2）细胞因子（包括白细胞介素-4和白细胞介素-13）触发，并且分泌抗炎细胞因子，包括白细胞介素-10，它们能够抵消M1巨噬细胞的促炎活性，并促进组织修复（图3）40,41。M2巨噬细胞分为三种亚型：M2a、M2b和M2c 41。M2a巨噬细胞（传统上被认为是伤口愈合巨噬细胞）表达高水平的清道夫、甘露糖和半乳糖受体，并生成促进纤维化的因子，如纤维粘连蛋白、胰岛素样生长因子1和TGF-β，这些因子可促进斑块愈合40-42。一些研究提示，在小鼠模型和人体中，M2巨噬细胞在斑块稳定性和动脉粥状硬化退化中有潜在作用43,44。
研究已经表明，在动脉粥样硬化疾病中，巨噬细胞不会发生终末分化，但在对环境信号做出反应时，会从一种表型转换为另外一种表型41,45。动脉粥状硬化中的炎症消退是由专门促进消退的介质（如消退素[resolvin]、脂氧素、maresin和保护素）介导。这些介质能够调节M1促炎巨噬细胞向替代性M2巨噬细胞的表型转换，促进炎症细胞凋亡和胞葬（efferocytosis），并且可能在斑块愈合期间的炎症消退中起作用46。大量证据提示，CD31（白细胞、血小板和内皮细胞表达的一种免疫球蛋白样膜受体）可能通过调节血小板活性、T细胞活化和巨噬细胞表型转换的方式在动脉粥样硬化斑块愈合中起作用47,48。另外一些研究提示，在动脉粥状硬化的自然史中，平滑肌细胞也不会发生终末分化，并且在对微环境的变化做出反应时，可能经历向巨噬细胞样状态的表性转换。在愈合过程中，平滑肌细胞能否转换为替代性M2表型，一些去分化的内膜平滑肌细胞能否会重新分化，从而修复纤维帽，这些都是有待研究的问题49。OCT图像数据提示，已愈合斑块中的巨噬细胞浸润发生率高于未愈合斑块8，但对于已愈合斑块中巨噬细胞表型的体内分子特征，我们仍缺乏了解。
在愈合过程的晚期阶段，M2巨噬细胞不仅促进细胞外基质的生成，而且可能刺激血管平滑肌细胞发生成骨分化和成熟，从而促进斑块钙化（图3）50,51。因此，斑块愈合期间的钙形成不仅是被动的退化过程，而是沉积失调和清除受损导致的结果。病理学研究已经表明，最大程度钙化见于已愈合的斑块破裂和纤维钙化斑块中，而且钙化面积会随着管腔的进行性狭窄而逐渐增大。已愈合斑块常含有分散的片状钙化，能够为已愈合斑块提供机械支撑52。
斑块横截面（底部）显示动脉粥状硬化自然史的两个阶段（即左侧的斑块破裂和血栓形成，以及右侧的斑块愈合）。左图显示了与斑块不稳定相关的关键炎症通路。活化的T细胞（1型辅助T[Th1]细胞）可生成γ干扰素，而γ干扰素对平滑肌细胞合成间质胶原有抑制作用。Th1细胞还可通过CD40配体-CD40巨噬细胞受体的相互作用激活M1巨噬细胞，刺激间质胶原酶（包括基质金属蛋白酶1、8和13[MMP-1、MMP-8和MMP-13]）的过度生成，而间质胶原酶可促进间质胶原分解。CD40配体-CD40的相互作用也可诱导M1巨噬细胞过度表达组织因子。间质胶原的合成减少和分解增多使得纤维帽更易破裂，此外炎症活化导致血栓形成潜力增强，因而触发破裂斑块上方的血栓形成。右图显示了与斑块愈合相关的关键抗炎通路。替代性M2巨噬细胞主要由2型辅助T（Th2）细胞因子白细胞介素-4和白细胞介素-13触发，可产生抗炎细胞因子（包括白细胞介素-10），并且可分泌促进纤维化的因子（包括纤维粘连蛋白、胰岛素样生长因子1［IGF-1］和TGF-β），这些促进纤维化的因子可促使平滑肌细胞生成间质胶原和细胞外基质。在愈合过程的晚期阶段，M2巨噬细胞还会诱导血管平滑肌细胞发生成骨分化和成熟，促进斑块钙化。
斑块愈合在临床事件中的作用
在过去30年间，探讨急性冠脉综合征机制的大部分研究关注的是斑块不稳定的发病机制1-3。然而，近期的冠状动脉内影像学研究提示，急性冠脉综合征可能需要“双重打击”，即斑块破坏和愈合能力受损7（图4）。破裂或糜烂（第一重打击）对动脉粥样硬化斑块的急性去稳定作用导致血栓形成，并导致愈合功能受损（第二重打击）的患者发生急性冠脉综合征。而在具有有效的愈合系统的患者中，第一重打击的范围受到控制，不稳定的斑块被平复，而愈合过程会促进纤维化程度较高的稳定斑块的形成。
在动脉粥状硬化的“双重打击”理论中，第一重打击是动脉粥样硬化斑块的急性破坏（破裂或糜烂），第二重打击是愈合能力受损。受到双重打击（斑块破坏和愈合失败）的患者将发生闭塞性或亚闭塞性血栓形成和急性冠脉综合征。而在具有有效的愈合系统的患者中，第一重打击的范围受到控制，愈合过程会促进纤维化程度较高的稳定斑块的形成，并且常伴有缩窄性重塑。反复发生的血栓形成和愈合周期导致管腔进行性缩小，并且在未发生急性事件的情况下，狭窄逐步进展。
反复发生的血栓形成和愈合周期导致动脉腔进行性缩窄，而无症状的逐步狭窄可能在并无急性冠状动脉事件的情况下导致高级别的冠状动脉闭塞。Mann和Davies 5进行的一项开创性病理学研究发现，在直径狭窄0～20%（狭窄导致的横截面直径减小百分比）的冠状动脉病变和直径狭窄21%～50%的冠状动脉病变中，分别只有约16%和约19%存在已愈合的斑块破裂，而在直径狭窄超过50%的病变中，约73%存在已愈合的斑块破裂。在体内研究中，OCT影像学检查发现的已愈合的冠状动脉斑块均与显著较小的管腔面积相关7,8,30，并且斑块愈合的发生率随着狭窄程度的增加而逐渐增加30。
斑块愈合的临床意义仍然是一个有争议的问题7,8,30。在我们团队的一项研究中，愈合能力受损与复发性急性冠脉综合征相关，而已愈合的斑块是达到长期临床稳定性的预测因素7。斑块愈合是否意味着更频繁的血运重建手术（因为管腔狭窄发生无症状的进展），仍需要进一步研究。最近的数据提示，OCT显示非罪犯冠状动脉节段内有已愈合斑块的患者与OCT未显示已愈合斑块的患者相比，前者在未发生急性事件的情况下接受血运重建的比例较高53。总之，这些观察结果提示，斑块愈合有可能帮助动脉粥样硬化患者避免急性冠脉综合征，但却会导致慢性冠脉综合征（图4）。
治疗意义和未来展望
已确立和实验性的治疗干预措施都可能影响斑块愈合，从而降低急性冠脉综合征的风险（表1）。在通过胸主动脉球囊损伤和致动脉粥样化饮食诱发动脉粥样硬化的家兔中，后续采用的低脂饮食降低了基质金属蛋白酶的蛋白水解活性，增加了斑块纤维帽内的间质胶原54，减少了氧化应激和内皮细胞活化55，并且降低了组织因子表达和活性56，从而使动脉粥样硬化斑块不易发生破坏和血栓形成。
表1. 可能促进动脉粥样硬化斑块愈合的治疗干预措施*
* CXCL10表示C-X-C基序趋化因子配体10，lncRNA表示长链非编码RNA，miRNA表示微RNA，MMP-1表示基质金属蛋白酶1，PCSK9表示前蛋白转化酶枯草溶菌素9，PI3Kc表示磷脂酰肌醇3激酶催化域。
降脂药对斑块愈合也有益。在Watanabe遗传性高血脂家兔中，他汀类药物已被证明可增加动脉粥样硬化病变中的内膜平滑肌细胞数量和Ⅰ型前胶原表达，减少巨噬细胞增殖和活化，以及减少组织因子表达57,58。在Schuster等近期开展的一项研究中，使用抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的中和单克隆抗体治疗APOE*3Leiden.CETP小鼠使得主动脉斑块内的巨噬细胞浸润减少，而内皮前体细胞和循环系统内的血管生成细胞数量增加59。在低密度脂蛋白受体缺陷小鼠中，研究者通过将微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）编码基因条件性失活的方式降脂，并且证明上述降脂作用与胶原沉积增多，以及动脉粥样硬化斑块内的胆固醇和CD68+巨噬细胞含量减少相关60。体内OCT影像学研究提示，启动他汀类药物治疗61,62或其他降脂治疗63,64后，患者的冠状动脉斑块会出现纤维帽厚度增加，脂质含量和巨噬细胞浸润减少。颈动脉斑块对降脂治疗产生类似反应65,66。
使用新型P2Y12抑制剂进行强化抗血小板治疗已被证明能够有效稳定斑块糜烂，并使血栓负荷在30日时逐渐减少，使斑块在1年时完全愈合67,68。愈合能力受损的患者可否从长期抗血小板治疗中获益目前尚不明确，我们可能需要在更大规模的随机研究中对其进行研究。
目前有大量研究在评估抗炎疗法（包括白细胞介素-1β拮抗剂卡纳单抗[canakinumab]和小剂量秋水仙碱）对于降低复发性急性冠脉综合征风险的效果69,70。虽然尚未直接评估这些抗炎药在斑块愈合中的潜在作用，但它们对临床结局的积极影响可能不仅源自对动脉粥样硬化进展和急性血栓性并发症的预防作用，还源自对斑块愈合能力的改善作用。白细胞介素-1β可刺激内皮细胞上组织因子的表达，以及对白细胞有募集作用的黏附分子（包括细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1）的表达71。此外，白细胞介素-1β对平滑肌细胞的刺激作用可强力诱导白细胞介素-6的生成，后者又引发急性期应答，最终导致肝细胞合成急性期反应物，包括纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制物72。因此，阻断白细胞介素-1β可通过以下方式间接促进斑块愈合：抑制白细胞黏附、减少血栓形成和促进纤维蛋白溶解。类似地，最近一项研究提示，小剂量秋水仙碱可改善冠状动脉斑块的形态特征，产生稳定性更高的纤维化表型73。
在新的治疗靶点方面，我们有何进展？通过CD31靶向分子或表观遗传疗法调节巨噬细胞的极化（优先分化为M1或M2表型的过程）有可能在不久的将来为我们提供更多的治疗干预机会。在动脉损伤的实验模型中，适合于制成药物的CD31激动剂肽最近被证明能够促进巨噬细胞向修复性M2表型的方向极化47,74。Neele等发现，组蛋白去甲基化酶JMJD3可将巨噬细胞重新编程为M2表型75。类似地，组蛋白去乙酰化酶9和3的全身性缺失或骨髓特异性缺失会促进M2巨噬细胞的极化76,77。研究发现，抑制微RNA（miRNA）（如miRNA-33）可使巨噬细胞向M2表型的方向极化78；miRNA-146a和miRNA-27a也具有通过替代性M2巨噬细胞活化介导的粥样硬化防护作用79,80。Huang等在一项研究中评估了长链非编码RNA（lncRNA）在巨噬细胞极化过程中的详细表达模式，他们发现敲除lncRNA TCONS_00019715可使分离的人单核细胞源性巨噬细胞从促炎的M1表型转化为替代性M2表型81。
利用小鼠血管损伤的体内模型进行的一项优秀研究最近表明，磷脂酰肌醇3激酶c（PI3Kc）依赖的T细胞应答能够刺激平滑肌细胞生成干扰素可诱导的C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10），而后者会抑制内皮愈合。在这项研究中，普遍存在的PI3Kc基因失活和造血细胞特异性PI3Kc缺失以及CXCL10中和均可改善小鼠受损颈动脉的再内皮化82。这些新发现可能为促进内皮愈合的新型治疗策略铺平了道路，新型治疗策略对于在纤维帽无明显破裂情况下发生的表面糜烂可能特别有效。目前已开发出抗CXCL10抗体和高度特异性的PI3Kc抑制剂，并且正在临床试验中评估将其用于治疗非心血管疾病83,84。
结论
我们已经了解了影响斑块不稳定的很多机制，这些知识推动了动脉粥样硬化的传统治疗方法。根据过去一个世纪中所做的敏锐病理学观察，我们形成了斑块愈合可促进动脉粥样硬化疾病自然史的观点，关于这一观点的研究近年来再次增多，其原因主要是新型有创成像工具的出现使我们能够对动脉粥样硬化进行体内研究。我们现在了解到，已愈合的斑块不仅仅是无辜的“旁观者”。尤其是在斑块愈合的患者中，冠心病进展情况似乎比斑块未愈合的患者更为稳定。目前尚不了解为什么一些患者的愈合能力良好，而另一些患者的愈合能力不良。更好地理解斑块愈合的病理生理学之后，我们有可能采取一些策略将不良的愈合能力转化为良好的愈合能力，从而进一步降低心血管疾病的残留负担。
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
作者信息
Rocco Vergallo, M.D., Ph.D., and Filippo Crea, M.D.
From Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS (R.V., F.C.), and Università Cattolica del Sacro Cuore (F.C.) — both in Rome. Address reprint requests to Prof. Crea at Dipartimento di Scienze Cardiovascolari e Pneumologiche, Università Cattolica del Sacro Cuore, Largo Agostino Gemelli 8, 00168, Rome, Italy, or at filippo.crea@unicatt.it.
参考文献
1. Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy. N Engl J Med 2013;368:2004-2013.
2. Crea F, Liuzzo G. Pathogenesis of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2013;61:1-11.
3. Libby P, Pasterkamp G, Crea F, Jang I-K. Reassessing the mechanisms of acute coronary syndromes. Circ Res 2019;124:150-160.
4. Burke AP, Kolodgie FD, Farb A, et al. Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progression. Circulation 2001;103:934-940.
5. Mann J, Davies MJ. Mechanisms of progression in native coronary artery disease: role of healed plaque disruption. Heart 1999;82:265-268.
6. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226-235.
7. Vergallo R, Porto I, D’Amario D, et al. Coronary atherosclerotic phenotype and plaque healing in patients with recurrent acute coronary syndromes compared with patients with long-term clinical stability: an in vivo optical coherence tomography study. JAMA Cardiol 2019;4:321-329.
8. Fracassi F, Crea F, Sugiyama T, et al. Healed culprit plaques in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2019;73:2253-2263.
9. Jia H, Abtahian F, Aguirre AD, et al. In vivo diagnosis of plaque erosion and calcified nodule in patients with acute coronary syndrome by intravascular optical coherence tomography. J Am Coll Cardiol 2013;62:1748-1758.
10. Okafor ON, Gorog DA. Endogenous fibrinolysis: an important mediator of thrombus formation and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2015;65:1683-1699.
11. Flugelman MY, Virmani R, Correa R, et al. Smooth muscle cell abundance and fibroblast growth factors in coronary lesions of patients with nonfatal unstable angina: a clue to the mechanism of transformation from the stable to the unstable clinical state. Circulation 1993;88:2493-2500.
12. Massberg S, Konrad I, Schürzinger K, et al. Platelets secrete stromal cell-derived factor 1alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med 2006;203:1221-1233.
13. Bentzon JF, Sondergaard CS, Kassem M, Falk E. Smooth muscle cells healing atherosclerotic plaque disruptions are of local, not blood, origin in apolipoprotein E knockout mice. Circulation 2007;116:2053-2061.
14. Bentzon JF, Weile C, Sondergaard CS, Hindkjaer J, Kassem M, Falk E. Smooth muscle cells in atherosclerosis originate from the local vessel wall and not circulating progenitor cells in ApoE knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2696-2702.
15. Pedicino D, Vinci R, Giglio AF, et al. Alterations of hyaluronan metabolism in acute coronary syndrome: implications for plaque erosion. J Am Coll Cardiol 2018;72:1490-1503.
16. Jang IK, Gold HK, Ziskind AA, et al. Differential sensitivity of erythrocyte-rich and platelet-rich arterial thrombi to lysis with recombinant tissue-type plasminogen activator: a possible explanation for resistance to coronary thrombolysis. Circulation 1989;79:920-928.
17. Smith FB, Fowkes FG, Rumley A, Lee AJ, Lowe GD, Hau CM. Tissue plasminogen activator and leucocyte elastase as predictors of cardiovascular events in subjects with angina pectoris: Edinburgh Artery Study. Eur Heart J 2000;21:1607-1613.
18. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Endogenous tissue plasminogen activator and risk of recurrent cardiac events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. Atherosclerosis 2009;206:551-555.
19. Singh I, Burnand KG, Collins M, et al. Failure of thrombus to resolve in urokinase-type plasminogen activator gene-knockout mice: rescue by normal bone marrow-derived cells. Circulation 2003;107:869-875.
20. Bonnefoy A, Legrand C. Proteolysis of subendothelial adhesive glycoproteins (fibronectin, thrombospondin, and von Willebrand factor) by plasmin, leukocyte cathepsin G, and elastase. Thromb Res 2000;98:323-332.
21. Hathcock JJ. Flow effects on coagulation and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1729-1737.
22. Collet JP, Park D, Lesty C, et al. Influence of fibrin network conformation and fibrin fiber diameter on fibrinolysis speed: dynamic and structural approaches by confocal microscopy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1354-1361.
23. Amento EP, Ehsani N, Palmer H, Libby P. Cytokines and growth factors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression in human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1991;11:1223-1230.
24. Schäfer K, Schroeter MR, Dellas C, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 from bone marrow-derived cells suppresses neointimal formation after vascular injury in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:1254-1259.
25. Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R. Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries. Circ Res 2003;93:783-790.
26. Otsuka F, Joner M, Prati F, Virmani R, Narula J. Clinical classification of plaque morphology in coronary disease. Nat Rev Cardiol 2014;11:379-389.
27. Lev EI, Estrov Z, Aboulfatova K, et al. Potential role of activated platelets in homing of human endothelial progenitor cells to subendothelial matrix. Thromb Haemost 2006;96:498-504.
28. Teng Z, Degnan AJ, Sadat U, et al. Characterization of healing following atherosclerotic carotid plaque rupture in acutely symptomatic patients: an exploratory study using in vivo cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson 2011;13:64-64.
29. Shimokado A, Matsuo Y, Kubo T, et al. In vivo optical coherence tomography imaging and histopathology of healed coronary plaques. Atherosclerosis 2018;275:35-42.
30. Wang C, Hu S, Wu J, et al. Characteristics and significance of healed plaques in patients with acute coronary syndrome and stable angina: an in vivo OCT and IVUS study. EuroIntervention 2019;15(9):e771-e778.
31. Russo M, Kim HO, Kurihara O, et al. Characteristics of non-culprit plaques in acute coronary syndrome patients with layered culprit plaque. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2019 December 17 (Epub ahead of print).
32. Sangiorgi G, Roversi S, Biondi Zoccai G, et al. Sex-related differences in carotid plaque features and inflammation. J Vasc Surg 2013;57:338-344.
33. Kramer MCA, Rittersma SZH, de Winter RJ, et al. Relationship of thrombus healing to underlying plaque morphology in sudden coronary death. J Am Coll Cardiol 2010;55:122-132.
34. Geary RL, Nikkari ST, Wagner WD, Williams JK, Adams MR, Dean RH. Wound healing: a paradigm for lumen narrowing after arterial reconstruction. J Vasc Surg 1998;27:96-106.
35. Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, et al. Differential accumulation of proteoglycans and hyaluronan in culprit lesions: insights into plaque erosion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1642-1648.
36. Wakefield TW, Linn MJ, Henke PK, et al. Neovascularization during venous thrombosis organization: a preliminary study. J Vasc Surg 1999;30:885-892.
37. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, D’Onofrio G, Crea F, Maseri A. Widespread coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med 2002;347:5-12.
38. Herman MP, Sukhova GK, Libby P, et al. Expression of neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) in human atheroma: a novel collagenolytic pathway suggested by transcriptional profiling. Circulation 2001;104:1899-1904.
39. Shah PK, Falk E, Badimon JJ, et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques: potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture. Circulation 1995;92:1565-1569.
40. Mantovani A, Garlanda C, Locati M. Macrophage diversity and polarization in atherosclerosis: a question of balance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1419-1423.
41. Jinnouchi H, Guo L, Sakamoto A, et al. Diversity of macrophage phenotypes and responses in atherosclerosis. Cell Mol Life Sci 2020;77:1919-1932.
42. Martinez FO, Gordon S, Locati M, Mantovani A. Transcriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression. J Immunol 2006;177:7303-7311.
43. Feig JE, Vengrenyuk Y, Reiser V, et al. Regression of atherosclerosis is characterized by broad changes in the plaque macrophage transcriptome. PLoS One 2012;7(6):e39790-e39790.
44. Cho KY, Miyoshi H, Kuroda S, et al. The phenotype of infiltrating macrophages influences arteriosclerotic plaque vulnerability in the carotid artery. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;22:910-918.
45. Peled M, Fisher EA. Dynamic aspects of macrophage polarization during atherosclerosis progression and regression. Front Immunol 2014;5:579-579.
46. Bäck M, Yurdagul A Jr, Tabas I, Öörni K, Kovanen PT. Inflammation and its resolution in atherosclerosis: mediators and therapeutic opportunities. Nat Rev Cardiol 2019;16:389-406.
47. Caligiuri G. CD31 as a therapeutic target in atherosclerosis. Circ Res 2020;126:1178-1189.
48. Flego D, Severino A, Trotta F, et al. Altered CD31 expression and activity in helper T cells of acute coronary syndrome patients. Basic Res Cardiol 2014;109:448-448.
49. Fisher EA, Miano JM. Don’t judge books by their covers: vascular smooth muscle cells in arterial pathologies. Circulation 2014;129:1545-1547.
50. Shioi A, Katagi M, Okuno Y, et al. Induction of bone-type alkaline phosphatase in human vascular smooth muscle cells: roles of tumor necrosis factor-alpha and oncostatin M derived from macrophages. Circ Res 2002;91:9-16.
51. Shioi A, Ikari Y. Plaque calcification during atherosclerosis progression and regression. J Atheroscler Thromb 2018;25:294-303.
52. Burke AP, Weber DK, Kolodgie FD, Farb A, Taylor AJ, Virmani R. Pathophysiology of calcium deposition in coronary arteries. Herz 2001;26:239-244.
53. Kurihara O, Russo M, Kim HO, et al. Clinical significance of healed plaque detected by optical coherence tomography: a 2-year follow-up study. J Thromb Thrombolysis 2020 May 12 (Epub ahead of print).
54. Aikawa M, Rabkin E, Okada Y, et al. Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation 1998;97:2433-2444.
55. Aikawa M, Sugiyama S, Hill CC, et al. Lipid lowering reduces oxidative stress and endothelial cell activation in rabbit atheroma. Circulation 2002;106:1390-1396.
56. Jeanpierre E, Le Tourneau T, Six I, et al. Dietary lipid lowering modifies plaque phenotype in rabbit atheroma after angioplasty: a potential role of tissue factor. Circulation 2003;108:1740-1745.
57. Fukumoto Y, Libby P, Rabkin E, et al. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation 2001;103:993-999.
58. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation 2001;103:276-283.
59. Schuster S, Rubil S, Endres M, et al. Anti-PCSK9 antibodies inhibit pro-atherogenic mechanisms in APOE*3Leiden.CETP mice. Sci Rep 2019;9:11079-11079.
60. Parathath S, Grauer L, Huang L-S, et al. Diabetes adversely affects macrophages during atherosclerotic plaque regression in mice. Diabetes 2011;60:1759-1769.
61. Hou J, Xing L, Jia H, et al. Comparison of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on fibrous cap and atheroma volume of coronary lipid-rich plaque using serial optical coherence tomography and intravascular ultrasound imaging. Am J Cardiol 2016;117:800-806.
62. Räber L, Koskinas KC, Yamaji K, et al. Changes in coronary plaque composition in patients with acute myocardial infarction treated with high-intensity statin therapy (IBIS-4): a serial optical coherence tomography study. JACC Cardiovasc Imaging 2019;12:1518-1528.
63. Yano H, Horinaka S, Ishimitsu T. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome. J Cardiol 2020;75:289-295.
64. Hougaard M, Hansen HS, Thayssen P, et al. Influence of ezetimibe on plaque morphology in patients with ST Elevation Myocardial Infarction assessed by Optical Coherence Tomography: an OCTIVUS sub-study. Cardiovasc Revasc Med 2019 April 24 (Epub ahead of print).
65. Tang TY, Howarth SP, Miller SR, et al. The ATHEROMA (Atorvastatin Therapy: Effects on Reduction of Macrophage Activity) Study: evaluation using ultrasmall superparamagnetic iron oxide-enhanced magnetic resonance imaging in carotid disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:2039-2050.
66. Zhao XQ, Dong L, Hatsukami T, et al. MR imaging of carotid plaque composition during lipid-lowering therapy: a prospective assessment of effect and time course. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:977-986.
67. Jia H, Dai J, Hou J, et al. Effective anti-thrombotic therapy without stenting: intravascular optical coherence tomography-based management in plaque erosion (the EROSION study). Eur Heart J 2017;38:792-800.
68. Xing L, Yamamoto E, Sugiyama T, et al. EROSION Study (Effective Anti-Thrombotic Therapy Without Stenting: Intravascular Optical Coherence Tomography-Based Management in Plaque Erosion): a 1-year follow-up report. Circ Cardiovasc Interv 2017;10(12):e005860-e005860.
69. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-1131.
70. Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
71. Bevilacqua MP, Pober JS, Wheeler ME, Cotran RS, Gimbrone MA Jr. Interleukin-1 activation of vascular endothelium: effects on procoagulant activity and leukocyte adhesion. Am J Pathol 1985;121:394-403.
72. Loppnow H, Libby P. Proliferating or interleukin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleukin 6. J Clin Invest 1990;85:731-738.
73. Vaidya K, Arnott C, Martínez GJ, et al. Colchicine therapy and plaque stabilization in patients with acute coronary syndrome: a CT coronary angiography study. JACC Cardiovasc Imaging 2018;11:305-316.
74. Andreata F, Syvannarath V, Clement M, et al. Macrophage CD31 signaling in dissecting aortic aneurysm. J Am Coll Cardiol 2018;72:45-57.
75. Neele AE, Prange KH, Hoeksema MA, et al. Macrophage Kdm6b controls the pro-fibrotic transcriptome signature of foam cells. Epigenomics 2017;9:383-391.
76. Cao Q, Rong S, Repa JJ, St Clair R, Parks JS, Mishra N. Histone deacetylase 9 represses cholesterol efflux and alternatively activated macrophages in atherosclerosis development. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:1871-1879.
77. Mullican SE, Gaddis CA, Alenghat T, et al. Histone deacetylase 3 is an epigenomic brake in macrophage alternative activation. Genes Dev 2011;25:2480-2488.
78. Ouimet M, Ediriweera HN, Gundra UM, et al. MicroRNA-33-dependent regulation of macrophage metabolism directs immune cell polarization in atherosclerosis. J Clin Invest 2015;125:4334-4348.
79. Li K, Ching D, Luk FS, Raffai RL. Apolipoprotein E enhances microRNA-146a in monocytes and macrophages to suppress nuclear factor-κB-driven inflammation and atherosclerosis. Circ Res 2015;117(1):e1-e11.
80. Saha B, Bruneau JC, Kodys K, Szabo G. Alcohol-induced miR-27a regulates differentiation and M2 macrophage polarization of normal human monocytes. J Immunol 2015;194:3079-3087.
81. Huang Z, Luo Q, Yao F, et al. Identification of differentially expressed long non-coding RNAs in polarized macrophages. Sci Rep 2016;6:19705-19705.
82. Lupieri A, Smirnova NF, Solinhac R, et al. Smooth muscle cells-derived CXCL10 prevents endothelial healing through PI3Kγ-dependent T cells response. Cardiovasc Res 2020;116:438-449.
83. Mayer L, Sandborn WJ, Stepanov Y, et al. Anti-IP-10 antibody (BMS-936557) for ulcerative colitis: a phase II randomised study. Gut 2014;63:442-450.
84. De Henau O, Rausch M, Winkler D, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells. Nature 2016;539:443-447.